CABOMETYX 60mg film-coated tablets №30

(პათეონი-კანადა)

გენეტიკური მედიცინა

პროდუქტის მოკლე ინფორმაცია

 

▼ეს წამალი ექვემდებარება დამატებით მონიტორინგს. ეს სამკუთხედი იძლევა უსაფრთხოების შესახებ ახალი ინფორმაციის სწრაფი იდენტიფიკაციის შესაძლებლობას. სამედიცინო პერსონალი ვალდებულია შეატყობინონ ყველა საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ TÜFAM-ს. იხილეთ ნაწილი 4.8. როგორ ხდება გვერდითი რეაქციების მოხსენება?

 

1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

კაბომეტიქსი 60 მგ შემოგარსული ტაბლეტი

 

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება: თითოეული შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს 76,03 მგ კაბოზანტინიბს (S)-მალატს, რაც ექვივალენტურია 60 მგ კაბოზანტინიბის.

დამხმარე ნივთიერებები

ლაქტოზა 46,61 მგ

ნატრიუმის კროსკარმელოზა 14,40 მგ

დამხმარე ნივთიერებებისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1.

 

3. ფარმაცევტული ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი.

ყვითელი ფერის, მრგვალი ტაბლეტები, ნაწიბურების გარეშე და ერთ მხარეს გამოსახულია "XL" და მეორე მხარეს - "60".

 

4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

მეტასტაზური თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა (RCC)

კაბომეტიქსის გამოიყენება მონოთერაპიის სახით მოწინავე თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის დროს, დიაგნოზირებული, როგორც მეტასტაზური თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა (RCC)

·         საშუალო და მაღალი რისკის ზრდასრული პაციენტების პირველი რიგის მკურნალობისას (იხ. ნაწილი 5.1),

·         ნაჩვენებია, როგორც მეორე რიგის ანტი-VEGF თერაპია, წინა სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGF) მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ ან ანტი-PD/PDL1 თერაპიის შემდეგ (იხ. ნაწილი 5.1).

კაბომეტიქსი ნივოლუმაბთან კომბინაციაში ნაჩვენებია თირკმელების გამჭვირვალე უჯრედული კარცინომის პირველი რიგის მკურნალობისთვის მოზრდილებში თავის ტვინის აქტიური მეტასტაზების გარეშე, კარნოფსკის ეფექტურობის 70 ან უფრო მაღალი ქულით (იხ. ნაწილი 5.1).

 

ჰეპატოცელულარული კარცინომა (HSC)

კაბომეტიქსი ნაჩვენებია, როგორც მონოთერაპია ჰეპატოცელულარული კარცინომის (HSC) სამკურნალოდ, კლასიფიცირებული როგორც Child-Pugh A მოზრდილებში, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ სორაფენიბით.

 

4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება/შეყვანის სიხშირე და ხანგრძლივობა

 

კაბომეტიქსის თერაპია უნდა ჩატარდეს კიბოს სამკურნალო საშუალებებით მკურნალობის გამოცდილების მქონე ექიმის მიერ.  

 

დოზირება

კაბომეტიქსის ტაბლეტები და კაბოზანტინიბის კაფსულები არ არის ბიოეკვივალენტური და არ უნდა იქნას გამოყენებული ურთიერთშენაცვლებით (იხ. ნაწილი 5.2).

 

კაბომეტიქსი მონოთერაპიის სახით

კაბომეტიქსის რეკომენდებული დოზა RCC და HSK არის 60 მგ დღეში ერთხელ. მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მანამ, სანამ პაციენტი არ მიიღებს შემდგომ კლინიკურ სარგებელს მკურნალობისგან ან სანამ არ გამოვლინდება დაუშვებელი ტოქსიკურობა.

 

კაბომეტიქსი ნივოლუმაბთან კომბინაციაში პირველადი ხაზის მოწინავე RCC-ში

კაბომეტიქსის რეკომენდებული დოზაა 40 მგ ერთხელ დღეში ნივოლუმაბთან ერთად ინტრავენურად შეყვანილი, 240 მგ ყოველ 2 კვირაში ან 480 მგ ყოველ 4 კვირაში. კაბომეტიქსის თერაპია უნდა გაგრძელდეს დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე. ნივოლუმაბი უნდა გაგრძელდეს დაავადების პროგრესირებისთვის, სანამ არ მოხდება დაუშვებელი ტოქსიკურობა ან 24 თვემდე პაციენტებში დაავადების პროგრესირების გარეშე (იხილეთ პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება (SPC) ნივოლუმაბის დოზირების შესახებ).

 

მკურნალობის ცვლილება

საეჭვო გვერდითი რეაქციების აღმოფხვრის მიზნით შეიძლება საჭირო გახდეს თერაპიის დროებითი შეწყვეტა და/ან კაბომეტიქსის დოზის შემცირება (იხ. ცხრილი 1). თუკი მონოთერაპიისას საჭიროა დოზის შემცირება, რეკომენდებულია დოზის შემცირება 40 მგ-მდე დღეში და შემდეგ 20 მგ-მდე დღეში.

თუ კაბომეტიქსი შეიყვანება ნივოლუმაბთან ერთად, რეკომენდებულია დოზის შემცირება 20 მგ კაბომეტიქსამდე დღეში ერთხელ, რასაც მოჰყვება 20 მგ ყოველ მეორე დღეს (იხილეთ ნივოლუმაბის SPC რეკომენდირებული მკურნალობის ცვლილებისთვის ნივოლუმაბისთვის).

დოზის შეწყვეტა რეკომენდირებულია CTCAE მე-3 ხარისხის ან უფრო მაღალი ტოქსიკურობის ან აუტანელი 2 ხარისხის ტოქსიკურობის სამკურნალოდ. დოზის შემცირება რეკომენდებულია ისეთი მოვლენებისთვის, რომლებიც შეიძლება გახდეს სერიოზული ან აუტანელი, თუ ისინი გაგრძელდება მეტ ხანს.

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, გამოტოვებული დოზა არ უნდა იქნას მიღებული, თუ მომდევნო დოზის მიღებამდე 12 საათზე ნაკლები დროა დარჩენილი.

 

ცხრილი 1: კაბომეტიქსის რეკომენდებული დოზის ცვლილებები გვერდითი რეაქციებისას

გვერდითი რეაქცია და სიმძიმის ხარისხი	მკურნალობის ცვლილება
1 და 2 ხარისხის გვერდითი რეაქციები, რომლებიც ტოლერირებადი და ადვილად სამართავია	როგორც წესი, დოზის კორექცია საჭირო არ არის. მხედველობაში უნდა იქნას მიღებული დამხმარე თერაპიის გაწევა საჭიროების მიხედვით.
2 ხარისხის გვერდითი რეაქციები აუტანელია და ვერ ხერხდება მათი მკურნალობა დოზის შემცირებით ან დამხმარე თერაპიით	მკურნალობა წყდება მანამ, სანამ გვერდითი რეაქცია არ დაბრუნდება £1 ხარისხამდე. დამხმარე თერაპია უნდა იქნას გამოყენებული საჭიროების მიხედვით. გასათვალისწინებელია თერაპიის ხელახალი დაწყება უფრო დაბალი დოზით.
3 ხარისხის გვერდითი რეაქციები (კლინიკურად უმნიშვნელო ლაბორატორიული დარღვევების გარდა)	მკურნალობა წყდება მანამ, სანამ არასასურველი რეაქციის ხარისხი არ მიიღწევა £1-მდე. დამხმარე თერაპია უნდა იქნას გამოყენებული საჭიროებისამებრ. მკურნალობა ხელახლა უნდა დაიწყოს უფრო დაბალი დოზით.
4 ხარისხის გვერდითი რეაქციები (კლინიკურად უმნიშვნელო ლაბორატორიული დარღვევების გამოკლებით)	მკურნალობა წყდება. უნდა დაიწყოს შესაბამისი სამედიცინო დახმარება. თუ გვერდითი რეაქცია რეგრესირდება £1 ხარისხამდე, მკურნალობა უნდა დაიწყოს უფრო დაბალი დოზით. თუ გვერდითი რეაქცია არ გაუმჯობესდება, კაბომეტიქსი სამუდამოდ უნდა შეწყდეს.
ღვიძლის ფერმენტის მატება RCC პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაბომეტიქსით ნივოლუმაბთან ერთად
ALT ან AST >3-ჯერ ULN, მაგრამ საერთო ბილირუბინი არ უდროს ³ 2-ჯერ ULN £10-ჯერ ULN	კაბომეტიქსი და ნივოლუმაბი უნდა შეწყდეს სანამ გვერდითი რეაქციის ხარისხი არ რეგრესირდება  £1-მდე კორტიკოსტეროიდული თერაპია შეიძლება განიხილებოდეს იმუნურ რეაქციაზე ეჭვის შემთხვევაში (იხ. ნივოლუმაბის SPC). ერთი წამლით ხელახლა დაწყება ან ორივე წამლის თანმიმდევრული გადატვირთვა შეიძლება განიხილებოდეს გამოჯანმრთელების შემდეგ. იხილეთ ნივოლუმაბის SPC, თუ ნივოლუმაბის გადატვირთვა ხდება.
ALT ან AST > 10-ჯერ ULN, მაგრამ > 3-ჯერ ULN თანმხლები მთლიანი ბილირუბინის დროს ³ 2-ჯერ ULN	კაბომეტიქსი და ნივოლუმაბი სამუდამოდ უნდა შეწყდეს. კორტიკოსტეროიდული თერაპია შეიძლება საჭიროდ ჩაითვალოს იმუნურ რეაქციაზე ეჭვის შემთხვევაში (იხ. ნივოლუმაბის SPC).

შენიშვნა: ტოქსიკურობის რეიტინგები შეესაბამება კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის გვერდითი მოვლენების საერთო ტერმინოლოგიის კრიტერიუმებს, V ვერსია 4.0 (NCI-CTCAE v4).

 

თანმხლები მედიკამენტები

თანმხლები მედიკამენტები, რომლებიც ძლიერ აინჰიბირებენ CYP3A4-ს, უნდა იქნას გამოყენებული სიფრთხილით და თავიდან უნდა იქნას აცილებული თანმხლები პროდუქტების ქრონიკული გამოყენება, რომლებიც წარმოადგენენ CYP3A4-ის ძლიერ ინდუქტორებს. (იხ. ნაწილი 4.4. და 4.5). გასათვალისწინებელია ალტერნატიული თანმხლები სამკურნალო პროდუქტის შერჩევა, რომელსაც ახასიათებს CYP3A4-ის ინდუცირების ან ინჰიბირების მინიმალური ან არანაირი პოტენციალი.

 

გამოყენების მეთოდი

კაბომეტიქსი განკუთვნილია პერორალური გამოყენებისთვის. ტაბლეტები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად, არ შეიძლება ტაბლეტების დაღეჭვა. პაციენტებს უნდა მიეცეთ ინსტრუქცია, რომ არ მიიღონ არანაირი საკვები კაბომეტიქსის მიღებამდე მინიმუმ 2 საათით ადრე და 1 საათის შემდეგ.

 

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

კაბოზანტინიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობით. კაბოზანტინიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში დადგენილი არ არის, ამიტომ მისი გამოყენება არ არის რეკომენდებული ამ პოპულაციაში.

 

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის ხელმისაწვდომი შეზღუდული მონაცემების გამო (Child Pugh B), დოზირების რეკომენდაციები არ არის მოწოდებული. ამ პაციენტებში რეკომენდებულია საერთო უსაფრთხოების მჭიდრო მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.4 და 5.2). არ არსებობს კლინიკური გამოცდილება ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (Child Pugh C), ამიტომ კაბოზანტინიბის გამოყენება არ არის რეკომენდებული ამ პაციენტებში (იხ. ნაწილი 5.2).

 

გულის უკმარისობა

მონაცემები გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებზე შეზღუდულია. კონკრეტული დოზის რეკომენდაციების გაკეთება არ შეიძლება.

 

პედიატრიული პოპულაცია

კაბოზანტინიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებში და 18 წლამდე მოზარდებში ჯერ არ არის დადგენილი. მონაცემები მიუწვდომელია.

 

გერიატრიული პოპულაცია

კაბოზანტინიბის გამოყენებისას ხანდაზმულ პაციენტებში (³ 65 წელი) არ არის რეკომენდებული დოზის სპეციფიკური კორექცია.

 

ეთნიკური ჯგუფები

დოზის კორექცია არ არის საჭირო ეთნიკური წარმომავლობის მიხედვით (იხ. ნაწილი 5.2).

 

4.3. უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია 6.1 ნაწილში.

 

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

იმის გამო, რომ გვერდითი რეაქციების უმეტესობა ვლინდება მკურნალობის დასაწყისში, მკურნალმა ექიმმა უნდა შეაფასოს პაციენტი მკურნალობის პირველი რვა კვირის განმავლობაში, რათა დადგინდეს, საჭიროა თუ არა დოზის ცვლილება. ზოგადად, ადრეული გვერდითი რეაქციები მოიცავს ჰიპოკალციემიას, ჰიპოკალიემიას, თრომბოციტოპენიას, ჰიპერტენზიას, პალმარ-პლანტარული ერითროდიზაესთეზიის სინდრომს (PPES), პროტეინურიას და კუჭ-ნაწლავის (GI) მოვლენებს (მუცლის ტკივილი, ლორწოვანის ანთება, ყაბზობა, დიარეა, ღებინება). პრეპარატის საეჭვო გვერდითი რეაქციების თერაპიამ შეიძლება მოითხოვოს კაბოზანტინიბის მიღების დროებითი შეწყვეტა ან დოზის შემცირება (იხ. ნაწილი 4.2). ძირითად კლინიკურ კვლევაში (METEOR), წინა სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGF) მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ თირკმლის უჯრედულ კარცინომაში, დოზის შემცირება და დოზის შეწყვეტის მოვლენები, რომლებიც გამოწვეული იყო გვერდითი მოვლენით (AO) დაფიქსირდა  59.8%-ში და 70%-ში, პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ  კაბოზანტინიბით, შესაბამისად. დოზის ორჯერ შემცირება საჭირო იყო პაციენტების 19.3%-ში. პირველი დოზის შემცირებამდე მედიანური დრო იყო 55 დღე, ხოლო პირველი დოზის შეწყვეტის მედიანური დრო იყო 38 დღე. კლინიკურ კვლევაში (CABOSUN), დოზის შემცირების და დოზის შეწყვეტის მოვლენები თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის მკურნალობის დროს დაფიქსირდა პაციენტთა 46%-ში და 73%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით, შესაბამისად. როდესაც კაბოზანტინიბი გამოიყენებოდა ნივოლუმაბთან კომბინაციაში პირველი რიგის თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის დროს, დოზის შემცირება და დოზის შეწყვეტა კაბოზანტინიბთან AO-ს გამო მოხდა კლინიკურ კვლევაში (CA2099ER) პაციენტების 54.1%-ში და 73.4%-ში. დოზის ორჯერ შემცირება საჭირო იყო პაციენტების 9.4%-ში. პირველი დოზის შემცირებამდე მედიანური დრო იყო 106 დღე, ხოლო პირველი დოზის შეწყვეტის მედიანური დრო იყო 68 დღე. კლინიკურ კვლევაში (CELESTIAL), ჰეპატოცელულარული კარცინომის დოზის შემცირების და დოზის შეწყვეტის მოვლენები წინა სისტემური თერაპიის შემდეგ დაფიქსირდა კაბოზანტინიბით ნამკურნალები პაციენტების 62%-ში და 84%-ში, შესაბამისად. დოზის ორჯერ შემცირება საჭირო იყო პაციენტების 33%-ში. პირველი დოზის შემცირების მედიანური დრო იყო 38 დღე, ხოლო პირველი დოზის შეწყვეტის მედიანური დრო იყო 28 დღე. რეკომენდებულია ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტების ფრთხილად მონიტორინგი.

 

ჰეპატოტოქსიურობა

ღვიძლის ფუნქციური ტესტების დარღვევები (ალანინ ამინტრანსფერაზას [ALT], ასპარტატამინოტრანსფერაზას [AST] და ბილირუბინის მატება) ხშირად აღინიშნებოდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით. რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ჩატარება (ALT, AST და ბილირუბინი) კაბოზანტინიბით თერაპიის დაწყებამდე და მჭიდრო მონიტორინგი თერაპიის დროს. ღვიძლის ფუნქციის ტესტების გაუარესების მქონე პაციენტებისთვის, რომლებიც დაკავშირებულია კაბოზანტინიბით თერაპიასთან (ანუ, სადაც არ არის ხელმისაწვდომი ალტერნატიული მიზეზი), უნდა დაიცვან ცხრილში 1-ში მოცემული დოზის მოდიფიკაციის რეკომენდაცია. (იხ. ნაწილი 4.2).

კაბოზანტინიბი ნივოლუმაბთან კომბინაციაში 3 და 4 ხარისხის ALT და AST მატება უფრო ხშირად დაფიქსირდა მოწინავე RCC-ის მქონე პაციენტებში, ვიდრე კაბოზანტინიბის მონოთერაპიის დროს (იხ. ნაწილი 4.8). ღვიძლის ფერმენტების მონიტორინგი უნდა მოხდეს თერაპიის დაწყებამდე და პერიოდულად თერაპიის დროს. დაცული უნდა იქნეს ორივე წამლის სამედიცინო მენეჯმენტის გაიდლაინები (იხ. ნაწილი 4.2 და ნივოლუმაბის SPC).

კაბოზანტინიბი გამოიყოფა ძირითადად ღვიძლის გზით. ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია საერთო უსაფრთხოების უფრო მჭიდრო მონიტორინგი (იხილეთ აგრეთვე ნაწილი 4.2. და 5.2). ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტების შედარებით უფრო დიდ ნაწილს (Child-Pugh B) განუვითარდა ღვიძლის ენცეფალოპათია კაბოზანტინიბით მკურნალობისას. კაბომეტიქსი არ არის რეკომენდებული ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ-პიუ C, იხ. ნაწილი 4.2.

 

ღვიძლის ენცეფალოპათია

HCC კვლევაში (CELESTIAL), ღვიძლის ენცეფალოპათია უფრო ხშირად დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის ჯგუფში, ვიდრე პლაცებოს ჯგუფში. კაბოზანტინიბის გამოყენება ასოცირებული იყო დიარეასთან, ღებინებასთან, მადის დაქვეითებასთან და ელექტროლიტების ანომალიებთან. ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში HCC, ეს არაღვიძლისმიერი ეფექტები შეიძლება იყოს ღვიძლის ენცეფალოპათიის განვითარების გამომწვევი ფაქტორები. პაციენტებში უნდა ჩატარდეს მონიტორინგი ღვიძლის ენცეფალოპათიის ნიშნებსა და სიმპტომებზე.   

 

პერფორაციები და ფისტულები

სერიოზული, ზოგჯერ ფატალური, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაციები და ფისტულები დაფიქსირდა კაბოზანტინიბით მკურნალობისას. პაციენტებში ნაწლავის ანთებითი დაავადებით (მაგ., კრონის დაავადება, წყლულოვანი კოლიტი, პერიტონიტი, დივერტიკულიტი ან აპენდიციტი), კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სიმსივნური ინფილტრაციით ან რომლებსაც განიცადეს გართულებები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის წინა ოპერაციიდან (განსაკუთრებით, თუ ასოცირდება დაგვიანებულ ან არასრულ შეხორცებასთან) უნდა ჩატარდეს მჭიდრო მონიტორინგი კაბოზანტინიბით თერაპიის დაწყებამდე და უნდა იქნეს შეფასებული მდგომარეობა და შემდეგ საჭიროა მონიტორინგი პერფორაციისა და ფისტულის სიმპტომებზე, აბსცესისა და სეფსისის ჩათვლით. მკურნალობის დროს მუდმივი ან განმეორებითი დიარეა შეიძლება იყოს ანალური ფისტულის ფორმირების რისკფაქტორი. კაბოზანტინიბი უნდა შეწყდეს არაადეკვატურად კონტროლირებადი ფისტულის ან კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაციის მქონე პაციენტებში.

 

კუჭ-ნაწლავის (GI) დაავადებები

დიარეა, გულისრევა/ღებინება, მადის დაქვეითება და სტომატიტი/პირის ტკივილი არის ზოგიერთი ყველაზე ხშირად მოხსენებული GI მოვლენა. (იხ. ნაწილი 4.8). სასწრაფოდ უნდა მოიძიოთ სამედიცინო მკურნალობა, მათ შორის დამხმარე მკურნალობა ღებინების საწინააღმდეგო საშუალებებით, ანტიდიარეული საშუალებებით ან ანტაციდებით, დეჰიდრატაციის, ელექტროლიტების დისბალანსის და წონის დაკლების თავიდან ასაცილებლად. მუდმივი ან განმეორებითი მნიშვნელოვანი GI გვერდითი რეაქციების შემთხვევაში, უნდა განიხილებოდეს კაბოზანტინიბის დოზის შეწყვეტა ან შემცირება ან მუდმივი შეწყვეტა. (იხ. ცხრილი 1).

 

თრომბოემბოლიური მოვლენები

ვენური თრომბოემბოლიის მოვლენები, მათ შორის ფილტვის ემბოლია და, ზოგჯერ ფატალური, არტერიული თრომბოემბოლია დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის გამოყენებისას. კაბოზანტინიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ამ მოვლენების რისკის მქონე პაციენტებში ან რომლებსაც აქვთ ამ მოვლენების ისტორია. HCC კვლევაში (CELESTIAL), კარის ვენის თრომბოზი დაფიქსირდა კაბოზანტინიბით მკურნალობისას, მათ შორის ერთი ფატალური მოვლენა. დაფიქსირდა, რომ პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ პორტალური ვენის ინვაზიის ისტორია, აქვთ პორტალური ვენის თრომბოზის განვითარების მაღალი რისკი. კაბოზანტინიბი უნდა შეწყდეს პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი ან სხვა კლინიკურად მნიშვნელოვანი თრომბოემბოლიური გართულება.

 

ჰემორაგია

მძიმე სისხლდენა, ზოგჯერ ფატალური, დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის გამოყენებისას. პაციენტები, რომლებსაც ანამნეზში აქვთ მძიმე სისხლდენა, გულდასმით უნდა იქნენ შემოწმებულნი კაბოზანტინიბით თერაპიის დაწყებამდე. კაბოზანტინიბი არ უნდა დაინიშნოს იმ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მძიმე სისხლდენა ან იმყოფებიან რისკის ქვეშ.

HCC კვლევაში (CELESTIAL), ფატალური ჰემორაგიული მოვლენები დაფიქსირდა უფრო ხშირად კაბოზანტინიბით თერაპიისას, ვიდრე პლაცებოს გამოყენებისას. HCC პოპულაციაში მძიმე სისხლდენის წინმსწრები რისკ-ფაქტორები შეიძლება იყოს სიმსივნური ინვაზია ძირითად სისხლძარღვებში და საყლაპავის ვარიკოზული ვენების არსებობა, რაც იწვევს ღვიძლის ციროზს, პორტალურ ჰიპერტენზიას და თრომბოციტოპენიას. პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ ერთდროულ ანტიკოაგულაციური თერაპიას ან ანტითრომბოციტულ აგენტებს გამოირიცხებოდნენ CELESTIAL კვლევიდან. გარდა ამისა, პაციენტები, რომლებსაც აქვთ არანამკურნალევი ან არასრულად ნამკურნალევი სისხლდენა ან სისხლდენის მაღალი რისკის მქონე ვენების ვარიკოზული გაგანიერება, ასევე გამოირიცხნენ ამ კვლევიდან. პაციენტები, რომლებიც იყენებდნენ ანტიკოაგულანტების თერაპიულ დოზებს ნივოლუმაბის კომბინირებული კაბოზანტინიბის (CA2099ER) CCC-ის პირველი რიგის მოწინავე კვლევიდან გამოირიცხნენ.

 

ანევრიზმები და არტერიების დისექცია

VEGF გზის ინჰიბიტორების გამოყენებამ პაციენტებში ჰიპერტენზიით ან მის გარეშე შეიძლება გამოიწვიოს ანევრიზმები და/ან არტერიული შეიძლება ხელი შეუწყოს დისექციის წარმოქმნას. ეს რისკი გულდასმით უნდა იქნას განხილული პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ისეთი რისკ-ფაქტორები, როგორიცაა ჰიპერტენზია ან ანევრიზმის ისტორია, სანამ დაიწყება კაბომეტიქსით მკურნალობა.  

 

თრომბოციტოპენია

HCC კვლევაში (CELESTIAL) დაფიქსირდა თრომბოციტოპენია და თრომბოციტების შემცირება. კაბოზანტინიბით თერაპიის დროს უნდა მოხდეს თრომბოციტების დონის მონიტორინგი და დოზა უნდა შეიცვალოს თრომბოციტოპენიის სიმძიმის მიხედვით (იხ. ცხრილი 1).

 

ჭრილობის გართულებები

ჭრილობის გართულებები დაფიქსირდა კაბოზანტინიბით. კაბოზანტინიბით თერაპია უნდა შეწყდეს დაგეგმილ ოპერაციამდე მინიმუმ 28 დღით ადრე, მათ შორის სტომატოლოგიური ქირურგიული ოპერაციები ან ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები, თუ ეს შესაძლებელია. გადაწყვეტილება კაბოზანტინიბით თერაპიის გაგრძელების შესახებ ოპერაციის შემდეგ უნდა ეფუძნებოდეს კლინიკურ შეფასებას ჭრილობის ადექვატური შეხორცების შესახებ. კაბოზანტინიბი უნდა შეწყდეს იმ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ჭრილობების შეხორცების გართულებები, რომლებიც საჭიროებენ სამედიცინო დახმარებას.

 

ჰიპერტენზია

ჰიპერტენზია დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის გამოყენებისას. კაბოზანტინიბით თერაპიის დაწყებამდე არტერიული წნევა კარგად უნდა კონტროლირდებოდეს. ყველა პაციენტი უნდა იმყოფებოდეს ჰიპერტენზიის მონიტორინგის ქვეშ კაბოზანტინიბით თერაპიის დროს და საჭიროების შემთხვევაში უნდა ჩატარდეს სტანდარტული ანტიჰიპერტენზიული თერაპია. კაბოზანტინიბის დოზა უნდა შემცირდეს მუდმივი ჰიპერტენზიის შემთხვევაში, ანტიჰიპერტენზიული საშუალებების გამოყენების მიუხედავად. კაბოზანტინიბის მიღება უნდა შეწყდეს, თუ ჰიპერტენზია მძიმეა და გრძელდება ანტიჰიპერტენზიული თერაპიისა და კაბოზანტინიბის დოზის შემცირების მიუხედავად. ჰიპერტონული კრიზის შემთხვევაში კაბოზანტინიბი უნდა შეწყდეს.

 

ოსტეონეკროზი

კაბოზანტინიბის გამოყენებისას დაფიქსირდა ყბის ოსტეონეკროზის მოვლენები (CON). პერორალური გამოკვლევა უნდა ჩატარდეს კაბოზანტინიბით თერაპიის დაწყებამდე და პერიოდულად კაბოზანტინიბით თერაპიის განმავლობაში. პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებული პირის ღრუს ჰიგიენის წესების შესახებ. კაბოზანტინიბით თერაპია უნდა შეწყდეს მინიმუმ 28 დღით ადრე დაგეგმილ სტომატოლოგიურ ოპერაციამდე ან ინვაზიურ სტომატოლოგიურ პროცედურებამდე, თუ ეს შესაძლებელია. სიფრთხილე უნდა გამოიჩინონ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ CON-თან დაკავშირებულ აგენტებს, როგორიცაა ბისფოსფონატები. კაბოზანტინიბის მიღება უნდა შეწყდეს იმ პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ CON.

 

პალმარ-პლანტარული ერითროდიზასთეზიის სინდრომი

პალმარ-პლანტარული ერითროდიზაესთეზიის სინდრომი (PPES) დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის გამოყენებისას. კაბოზანტინიბით თერაპიის შეწყვეტა უნდა იქნას გათვალისწინებული, როდესაც PPES მძიმეა. კაბოზანტინიბით თერაპია უნდა დაიწყოს უფრო დაბალი დოზით, როდესაც PPES გადადის 1 ხარისხამდე.

 

პროტეინურია

პროტეინურია დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის გამოყენებისას. კაბოზანტინიბით თერაპიის დროს რეგულარულად უნდა შემოწმდეს შარდში ცილის დონე. კაბოზანტინიბი უნდა შეწყდეს პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდებათ ნეფროზული სინდრომი.

 

პოსტერიული შექცევადი ენცეფალოპათიის სინდრომი

კაბოზანტინიბის გამოყენებისას დაფიქსირდა პოსტერიული შექცევადი ენცეფალოპათიის სინდრომი (PRES). ეს სინდრომი უნდა განიხილებოდეს ყველა პაციენტში, რომლებსაც აღენიშნებათ ერთზე მეტი სიმპტომი, მათ შორის კრუნჩხვები, თავის ტკივილი, მხედველობის დარღვევა, დაბნეულობა ან ფსიქიკური ფუნქციის ცვლილებები. კაბოზანტინიბით თერაპია უნდა შეწყდეს PRES-ის მქონე პაციენტებში.

 

QT ინტერვალის გახანგრძლივება

კაბოზანტინიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ანამნეზში QT ინტერვალის გახანგრძლივების მქონე პაციენტებში, ასევე პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ანტიარითმიულ საშუალებებს, ან პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ადრე არსებული მნიშვნელოვანი გულის დაავადება, ბრადიკარდია ან ელექტროლიტური დარღვევები. კაბოზანტინიბის გამოყენებისას გასათვალისწინებელია პერიოდული დაკვირვება, ეკგ-ს და ელექტროლიტების (შრატის კალციუმი, კალიუმი და მაგნიუმი) მონიტორინგის ჩათვლით.

 

ფარისებრი ჯირკვლის დისფუნქცია

ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის საწყისი ლაბორატორიული გაზომვა რეკომენდებულია ყველა პაციენტში. ადრე არსებული ჰიპოთირეოზის ან ჰიპერთირეოზის მქონე პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ მკურნალობა სტანდარტული სამედიცინო პრაქტიკის შესაბამისად, სანამ დაიწყებენ კაბოზანტინიბით თერაპიას. კაბოზანტინიბით თერაპიის დროს ყველა პაციენტი ყურადღებით უნდა ჩატარდეს მონიტორინგი ფარისებრი ჯირკვლის დისფუნქციის ნიშნებსა და სიმპტომებზე. ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქცია პერიოდულად უნდა შემოწმდეს კაბოზანტინიბით თერაპიის განმავლობაში. პაციენტებს, რომლებსაც უვითარდებათ ფარისებრი ჯირკვლის დისფუნქცია, მკურნალობა უნდა ჩაუტარდეთ სტანდარტული სამედიცინო პრაქტიკის მიხედვით.

 

ბიოქიმიური ლაბორატორიული ტესტების დარღვევები

კაბოზანტინიბის გამოყენება ასოცირებული იყო ელექტროლიტების დარღვევების (მათ შორის ჰიპო- და ჰიპერკალიემია, ჰიპომაგნიემია, ჰიპოკალციემია, ჰიპონატრიემია) გაზრდილ სიხშირესთან. კაბოზანტინიბით მკურნალობის დროს რეკომენდებულია ბიოქიმიური პარამეტრების მონიტორინგი და საჭიროების შემთხვევაში შესაბამისი ჩანაცვლებითი თერაპიის დაწყება სტანდარტული კლინიკური პრაქტიკის მიხედვით. ღვიძლის ენცეფალოპათიის შემთხვევები HCC პაციენტებში შეიძლება მიეკუთვნებოდეს ელექტროლიტური დარღვევების განვითარებას. მუდმივი ან განმეორებითი მნიშვნელოვანი დარღვევების შემთხვევაში უნდა განიხილებოდეს კაბოზანტინიბის დოზის შეწყვეტა ან შემცირება ან მუდმივი შეწყვეტა. (იხ. ცხრილი 1).

 

CYP3A4 ინდუქტორები და ინჰიბიტორები

კაბოზანტინიბი არის CYP3A4 სუბსტრატი. კაბოზანტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ CYP3A4 ძლიერ ინჰიბიტორ კეტოკონაზოლთან ერთად გამოიწვია კაბოზანტინიბის პლაზმური ექსპოზიციის ზრდა. სიფრთხილეა საჭირო კაბოზანტინიბის ერთდროული გამოყენებისას აგენტებთან, რომლებიც წარმოადგენენ ძლიერ CYP3A4 ინჰიბიტორებს. კაბოზანტინიბის ერთდროულმა გამოყენებამ ძლიერ CYP3A4 ინდუქტორ რიფამპიცინთან გამოიწვია კაბოზანტინიბის პლაზმური ექსპოზიციის შემცირება. ამიტომ, თავიდან უნდა იქნას აცილებული კაბოზანტინიბთან იმ საშუალებების ქრონიკული ერთდროული გამოყენება, რომლებიც წარმოადგენენ CYP3A4 ძლიერი ინდუქტორებს. (იხ. ნაწილი 4.2. და 4.5).

 

P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატები

ორმხრივმა ანალიზმა MDCK-MDR1 უჯრედების გამოყენებით აჩვენა, რომ კაბოზანტინიბი არის P-გლიკოპროტეინის (P-gp) ტრანსპორტის ინჰიბიტორი (IC50 = 7.0 μM) და არა მისი სუბსტრატი. ამიტომ, კაბოზანტინიბს შეიძლება ჰქონდეს პოტენციალი გაზარდოს პლაზმური კონცენტრაცია Pgp სუბსტრატების ერთობლივად შეყვანისას. პაციენტები უნდა იყვნენ გაფრთხილებული P-gp სუბსტრატის (მაგ., ფექსოფენადინი, ალისკირენი, ამბრიზენტანი, დაბიგატრან ეტექსილატი, დიგოქსინი, კოლხიცინი, მარავიროკი, პოსაკონაზოლი, რანოლაზინი, საქსაგლიპტინი, სიტაგლიპტინი, ტალინოლოლი, ტოლვაპტანი) მიღებისას (იხ. ნაწილი 4.5).

 

MRP2 ინჰიბიტორები

MRP2 ინჰიბიტორების გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს კაბოზანტინიბის პლაზმური კონცენტრაციის მომატება. ამიტომ, სიფრთხილეა საჭირო MRP2 ინჰიბიტორების (მაგ. ციკლოსპორინი, ეფავირენცი, ემტრიციტაბინი) ერთდროული გამოყენებისას (იხ. პუნქტი 4.5).

 

გაფრთხილებები დამხმარე ნივთიერებების შესახებ

ლაქტოზა

გალაქტოზას შეუწყნარებლობის იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემების, ლაქტაზას სრული დეფიციტის ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციის მქონე პაციენტებმა არ უნდა მიიღონ ეს სამკურნალო საშუალება.

 

ნატრიუმი

ამ სამკურნალო პროდუქტის თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 1 მმოლზე ნაკლებს (23 მგ) ნატრიუმს, ამიტომ ის შეიძლება ჩაითვალოს, რომ არსებითად ნატრიუმისგან თავისუფალია.

 

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

სხვა სამკურნალო საშუალებების ზემოქმედება კაბოზანტინიბზე

CYP3A4 ინჰიბიტორები და ინდუქტორები

CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორის კეტოკონაზოლის (400 მგ დღეში 27 დღის განმავლობაში) მიღებამ ჯანმრთელ მოხალისეებში შეამცირა კაბოზანტინიბის კლირენსი (29%) და გაზარდა კაბოზანტინიბის ერთჯერადი დოზის პლაზმური ექსპოზიცია (AUC) 38%-ით. ამიტომ, CYP3A4 ძლიერი ინჰიბიტორების (მაგ. რიტონავირი, იტრაკონაზოლი, ერითრომიცინი, კლარითრომიცინი, გრეიფრუტის წვენი) ერთდროული გამოყენება სიფრთხილით უნდა მოხდეს კაბოზანტინიბთან ერთად.  CYP3A4 ძლიერი ინდუქტორის რიფამპიცინის (600 მგ დღეში 31 დღის განმავლობაში) მიღებამ ჯანმრთელ მოხალისეებში გაზარდა კაბოზანტინიბის კლირენსი (4,3-ჯერ) და შეამცირა ერთჯერადი დოზის პლაზმური კაბოზანტინიბის ექსპოზიცია (AUC) 77%-ით. ამიტომ, CYP3A4 ძლიერი ინდუქტორების (მაგ. ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, რიფამპიცინი, ფენობარბიტალი ან წმინდა იოანეს ვორტის შემცველი მცენარეული პრეპარატები) ქრონიკული გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული კაბოზანტინიბთან ერთად.

 

წამლები, რომლებიც ცვლიან კუჭის pH-ს

პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორის (PPI) ეზომეპრაზოლის (40 მგ დღეში 6 დღის განმავლობაში) ერთჯერადი დოზით 100 მგ კაბოზანტინიბის ერთდროულმა მიღებამ ჯანმრთელ მოხალისეებში არ გამოიწვია კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტები კაბოზანტინიბის პლაზმურ ექსპოზიციაზე (AUC). დოზის კორექცია არ არის ნაჩვენები კაბოზანტინიბთან ერთად კუჭის pH-ის შემცვლელი საშუალებების (მაგ. PPI-ები, H2 რეცეპტორების ანტაგონისტები და ანტაციდები) მიღებისას.

 

MRP2 ინჰიბიტორები

ინ ვიტრო მონაცემები მიუთითებს, რომ კაბოზანტინიბი არის MRP2 სუბსტრატი. ამიტომ, MRP2 ინჰიბიტორების მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს კაბოზანტინიბის პლაზმური კონცენტრაციის მატება.

 

ნაღვლის მარილის სეკვესტრანტები

ნაღვლის მარილის სეკვესტრანტებმა, როგორიცაა ქოლესტირამინი და ქოლესტაგელი, შეიძლება გამოიწვიონ ურთიერთქმედება კაბოზანტინიბთან და გავლენა მოახდინონ შეწოვაზე (ან რეაბსორბციაზე), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ექსპოზიციის დაქვეითება (იხ. ნაწილი 5.2). ამ პოტენციური ურთიერთქმედების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

 

კაბოზანტინიბის ზემოქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებზე

კაბოზანტინიბის ეფექტი კონტრაცეპტული სტეროიდების ფარმაკოკინეტიკაზე არ არის შესწავლილი. რეკომენდებულია კონტრაცეფციის დამატებითი მეთოდის გამოყენება, როგორიცაა ბარიერული მეთოდი, რადგან გარანტირებული არ არის, რომ კონტრაცეპტული ეფექტი არ შეიცვლება. კაბოზანტინიბის მოქმედება ვარფარინის ფარმაკოკინეტიკაზე არ არის შესწავლილი. შესაძლებელია ვარფარინთან ურთიერთქმედება. ასეთი კომბინაციის შემთხვევაში, უნდა მოხდეს INR მნიშვნელობების მონიტორინგი.

 

P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატები

ორმხრივ ანალიზში MDCK-MDR1 უჯრედების გამოყენებით, კაბოზანტინიბი აღმოჩნდა P-gp ტრანსპორტის ინჰიბიტორი (IC50 = 7.0 μM) და არა მისი სუბსტრატი. ამიტომ, კაბოზანტინიბი არ ამცირებს P-gp სუბსტრატების ერთობლივად შეყვანის ეფექტებს. შეიძლება ჰქონდეს პლაზმური კონცენტრაციის გაზრდის პოტენციალი. პაციენტები უნდა იყვნენ გაფრთხილებული P-gp სუბსტრატის (მაგ.: ფექსოფენადინი, ალისკირენი, ამბრიზენტანი, დაბიგატრან ეტექსილატი, დიგოქსინი, კოლხიცინი, მარავიროკი, პოზაკონაზოლი, რანოლაზინი, საქსაგლიპტინი, სიტაგლიპტინი, ტალინოზანოლანიბ, ტოლიბოს) მიღებისას.

 

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი რეკომენდაციები

ორსულობის კატეგორია: D

რეპროდუქციული პოტენციალის ქალები/კონტრაცეფცია

ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების საფუძველზე, კაბოზანტინიბმა შესაძლოა ზიანი მიაყენოს ნაყოფს ორსულ ქალებში მიღებისას. რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა მოერიდონ დაორსულებას კაბოზანტინიბით თერაპიის დროს. რეპროდუქციული ასაკის ქალები უნდა იყვნენ გაფრთხილებული, რომ თავიდან აიცილონ ორსულობა კაბოზანტინიბის მიღებისას. იმ მამრობითი სქესის პარტნიორებმა, რომლებიც იღებენ კაბოზანტინიბს, ასევე უნდა მოერიდონ ბავშვის ჩასახვას. როგორც მამაკაცმა, ისე მდედრობითი სქესის პაციენტებმა და მათმა პარტნიორებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია მკურნალობის დროს და მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 4 თვის განმავლობაში. ვინაიდან ორალური კონტრაცეპტივები არ შეიძლება ჩაითვალოს „ეფექტურ კონტრაცეპტივად“, ისინი უნდა იქნას გამოყენებული სხვა მეთოდებთან ერთად, როგორიცაა ბარიერული მეთოდები. (იხ. ნაწილი 4.5).

 

ორსულობის პერიოდი

არ ჩატარებულა კვლევები ორსულ ქალებში, რომლებიც იღებდნენ კაბოზანტინიბს. კაბომეტიქსს აქვს მავნე ფარმაკოლოგიური მოქმედება ორსულობაზე და/ან ნაყოფზე/ახალშობილზე. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა გამოავლინა ემბრიო-ნაყოფის და ტერატოგენული ეფექტები (იხ. ნაწილი 5.3). ადამიანებისთვის საფრთხე უცნობია. კაბოზანტინიბი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც პაციენტის კლინიკური მდგომარეობა მოითხოვს კაბომეტიქსით მკურნალობას.

 

ლაქტაციის პერიოდი

ძუძუთი კვებაზე მყოფ ჩვილზე შესაძლო სერიოზული გვერდითი ეფექტების გამო, მეძუძურმა დედებმა არ უნდა გამოიყენოს კაბოზანტინიბი ან უნდა შეწყდეს ბავშვის ძუძუთი კვება. უცნობია გამოიყოფა თუ არა კაბოზანტინიბი ან მისი მეტაბოლიტები დედის რძეში. ჩვილისთვის ზიანის პოტენციალის გამო, დედებმა უნდა შეწყვიტონ ძუძუთი კვება კაბომეტიქსით მკურნალობის დროს და მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 4 თვის განმავლობაში.

 

რეპროდუქციული უნარი/ნაყოფიერება

არ არსებობს ინფორმაცია ადამიანის ნაყოფიერების შესახებ. უსაფრთხოების არაკლინიკური შედეგების გათვალისწინებით, მამაკაცისა და ქალის ნაყოფიერება შეიძლება დაქვეითდეს კაბომეტიქსით მკურნალობის შედეგად (იხ. ნაწილი 5.3). როგორც მამაკაცებს, ასევე ქალებს უნდა მიეცეთ რჩევა მკურნალობის დაწყებამდე მიმართონ რჩევებს და განიხილონ საკითხი ფერტილობის შენარჩუნების მხრივ.

 

4.7. ზემოქმედება ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

კაბოზანტინიბი მცირე გავლენას ახდენს მანქანისა და მექანიზმების მართვის უნარზე. გვერდითი რეაქციები, როგორიცაა დაღლილობა და სისუსტე, დაკავშირებულია კაბოზანტინიბთან. ამიტომ რეკომენდირებულია სიფრთხილე სატრანსპორტო საშუალებებისა და მექანიზმების გამოყენებისას.

 

4.8. არასასურველი ეფექტები

კაბოზანტინიბი მონოთერაპიის სახით

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ყველაზე გავრცელებული სერიოზული წამლის გვერდითი რეაქციები RCC პოპულაციაში (³ 1% სიხშირე) იყო მუცლის ტკივილი, დიარეა, გულისრევა, ჰიპერტენზია, ემბოლია, ჰიპონატრიემია, ფილტვის ემბოლია, ღებინება, დეჰიდრატაცია, დაღლილობა, ასთენია, მადის დაქვეითება, ღრმა ვენების თრომბოზი, თავბრუსხვევა, ჰიპომაგნიემია და პალმარ-პლანტარული ერითროდიზაესთეზიის სინდრომი (PPES).

ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი რეაქციები ყველა კლასის RCC პოპულაციაში (განიცადა პაციენტთა სულ მცირე 25%) იყო დიარეა, დაღლილობა, გულისრევა, მადის დაქვეითება, PPES, ჰიპერტენზია, წონის დაკლება, ღებინება, დისგეუზია, ყაბზობა და AST მომატება. ჰიპერტენზია დაფიქსირდა უფრო ხშირად არანამკურნალევი RCC პოპულაციაში (67%), ვიდრე RCC პაციენტებში, რომლებიც ადრე იღებდნენ VEGF-ზე მიზნობრივ თერაპიას (37%).

ყველაზე ხშირი წამლის გვერდითი რეაქციები HCC პოპულაციაში (³ 1% სიხშირე) იყო ღვიძლის ენცეფალოპათია, ასთენია, დაღლილობა, PPES, დიარეა ჰიპონატრიემია, ღებინება, მუცლის ტკივილი და თრომბოციტოპენია. ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი რეაქციები ყველა კლასის HCC პოპულაციაში (განიცადა პაციენტთა სულ მცირე 25%) იყო დიარეა, მადის დაქვეითება, PPES, დაღლილობა, გულისრევა, ჰიპერტენზია და ღებინება.

 

არასასურველი ეფექტების ცხრილის შემაჯამებელი სია

არასასურველი ეფექტები, რომლებიც გამოვლენილია კაბოზანტინიბის კლინიკურ კვლევებში მონოთერაპიის სახით ან კაბოზანტინიბის პოსტმარკეტინგული გამოყენების შესახებ მოხსენებული, ჩამოთვლილია ცხრილში 2 MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასისა და სიხშირის კატეგორიების მიხედვით.

სიხშირეები ეფუძნება ყველა კლასს და განისაზღვრება, როგორც: ძალიან ხშირი (³1/10), ხშირი (³1/100-დან <1/10-მდე), არახშირი (³1/1,000-დან <1/100-მდე), უცნობი სიხშირის (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით) არასასურველი ეფექტები წარმოდგენილია სიმძიმის კლებადობის მიხედვით თითოეულ სიხშირის ჯგუფში.

 

ცხრილი 2: პრეპარატის მიღების შემდგომი გვერდითი რეაქციები (ADRs) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით კლინიკურ კვლევებში ან მონოთერაპიის სახით

ინფექციები და ინვაზიები
ხშირი	აბსცესი
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები
ძალიან ხშირი	ანემია, თრომბოციტოპენია
ხშირი	ნეიტროპენია, ლიმფოპენია
ენდოკრინული დაავადებები
ძალიან ხშირი	ჰიპოთიროიდიზმი
მეტაბოლიზმი და კვების დაავადებები
ძალიან ხშირი	მადის დაქვეითება, ჰიპომაგნიემია, ჰიპოკალციემია, ჰიპოალბუმინემია
ხშირი	დეჰიდრატაცია, ჰიპოფოსფატემია, ჰიპონატრიემია, ჰიპოკალციემია, ჰიპერკალიემია, ჰიპერბილირუბინემია, ჰიპერგლიკემია, ჰიპოგლიკემია
ნერვული სისტემის დაავადებები
ძალიან ხშირი	დისგევზია, თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა
ხშირი	პერიფერიული ნეიროპათია (მათ შორის სენსორული)
არახშირი	კრუნჩხვა
უცნობია	ცერებროვასკულარული სისხლჩაქცევა
ყურის და შიდა ყურის დაავადებები
ხშირი	ტინიტუსი
გულის დაავადებები
უცნობია	მიოკარდიული ინფარქტი
სისხლძარღვთა დაავადებები
ძალიან ხშირი	ჰიპერტენზია, სისხლდენა b *
ხშირი	ღრმა ვენების თრომბოზი, ვენური თრომბოზი, არტერიული თრომბოზი
უცნობია	ანევრიზმები და არტერიების დისექცია
სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები
ძალიან ხშირი	დისფონია, ქოშინი, ხველა
ხშირი	ფილტვის ემბოლია
კუჭ-ნაწლავის დაავადებები
ძალიან ხშირი	დიარეა*, გულისრევა, ღებინება, სტომატიტი, ყაბზობა, მუცლის ტკივილი, დისპეფსია, ტკივილი მუცლის ზედა ნაწილში
ხშირი	კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია*, ფისტულა*, გასტროეზოფაგური რეფლუქსური დაავადება, ბუასილი, პირის ტკივილი, პირის სიმშრალე, დისფაგია, გლოსოდინია
არახშირი	პანკრეატიტი
ჰეპატო-ბილიარული დარღვევები
ხშირი	ღვიძლის ენცეფალოპათია *
არახშირი	ქოლესტაზური ჰეპატიტი
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები
ძალიან ხშირი	პალმარ-პლანტარული ერითროდიზეთეზიის სინდრომი, გამონაყარი
ხშირი	ქავილი, ალოპეცია, მშრალი კანი, აკნეიფორმული დერმატიტი, თმის ფერის შეცვლა, ჰიპერკერატოზი, ერითემა
ჩონჩხ-კუნთოვანი, შემაერთებელი ქსოვილის დაავადებები
ძალიან ხშირი	ტკივილი კიდურებში
ხშირი	კუნთების სპაზმი, ართრალგია
არახშირი	ყბის ოსტეონეკროზი
თირკმელებისა და საშარდე გზების დაავადებები
ხშირი	პროტეინურია
ზოგადი დარღვევები და გართულებები შეყვანის ადგილას
ძალიან ხშირი	დაღლილობა, ლორწოვანის ანთება, ასთენია, პერიფერიული შეშუპება
კვლევები a
ძალიან ხშირი	წონის დაკლება, შრატის ALT გაზრდა, AST გაზრდა
ხშირი	სისხლში ALP გაზრდა, GGT გაზრდა, სისხლში კრეატინინი გაზრდა, ამილაზა გაზრდა, ლიპაზა გაზრდა, სისხლში ქოლესტერინი გაზრდა, სისხლში ტრიგლიცერიდები გაზრდა
ტრავმა, მოწამვლა და ინტერვენციული გართულებები
არახშირი	ჭრილობის გართულებები c

*შერჩეული არასასურველი ეფექტების უფრო დამახასიათებელი აღწერისთვის იხილეთ ნაწილი 4.8.

a მოხსენებული გვერდითი რეაქციების საფუძველზე

b მათ შორის ეპისტაქსია, როგორც ყველაზე ხშირად მოხსენებული არასასურველი რეაქცია

c შეხორცების დარღვევა და ჭრილობის ადგილის გართულება.

 

კაბოზანტინიბი ნივოლუმაბთან კომბინაციაში პირველადი ხაზის მოწინავე RCC-ში

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

როდესაც კაბოზანტინიბი ინიშნება ნივოლუმაბთან კომბინაციაში, მკურნალობის დაწყებამდე გაიარეთ კონსულტაცია ნივოლუმაბის SPC-თან. ნივოლუმაბის მონოთერაპიის უსაფრთხოების პროფილის შესახებ დამატებითი ინფორმაციისთვის იხილეთ ნივოლუმაბის SPC. RCC-ში (n=320) ნივოლუმაბი 240 მგ ყოველ მეორე კვირაში კაბოზანტინიბის 40 მგ დღეში ერთხელ კომბინირებულ მონაცემთა ბაზაში, მინიმუმ 16 თვის შემდგომი დაკვირვების დროს, წამლის ყველაზე გავრცელებული სერიოზული გვერდითი რეაქციები (³1% სიხშირე) იყო დიარეა, პნევმონიტი, ფილტვის ემბოლია, პნევმონია, ჰიპონატრიემია, პირექსია, თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა, ღებინება, დეჰიდრატაცია. ყველაზე გავრცელებული გვერდითი რეაქციები (³25%) იყო დიარეა, დაღლილობა, პალმარ-პლანტარული ერითროდიზაესთეზიის სინდრომი, სტომატიტი, კუნთოვანი ტკივილი, ჰიპერტენზია, გამონაყარი, ჰიპოთირეოზი, მადის დაქვეითება, გულისრევა, მუცლის ტკივილი. გვერდითი რეაქციების უმეტესობა იყო მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის (1 ან 2 ხარისხი).

 

არასასურველი ეფექტების ცხრილის შემაჯამებელი სია

გვერდითი რეაქციები, რომლებიც გამოვლენილია კაბოზანტინიბის კლინიკურ კვლევაში ნივოლუმაბთან კომბინაციაში, ჩამოთვლილია ცხრილში 3 MedDRA სისტემის ორგანოთა კლასისა და სიხშირის კატეგორიების მიხედვით. სიხშირეები დაფუძნებულია ყველა კლასზე და განისაზღვრება როგორც: ძალიან ხშირი (³1/10), ხშირი (³1/100-დან <1/10-მდე), იშვიათი (³1/1000-დან <1/100-მდე), უცნობი (შეუძლებელია შეფასდეს არსებული მონაცემებით). სიხშირის თითოეული ჯგუფის ფარგლებში არასასურველი ეფექტები წარმოდგენილია კლების სიმძიმის მიხედვით.

 

ცხრილი 3: გვერდითი რეაქცია კაბოზანტინიბისთვის ნივოლუმაბთან კომბინაციაში

ინფექციები და ინვაზიები
ძალიან ხშირი	ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია
ხშირი	პნევმონია
სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები
ხშირი	ეოზინოფილია
იმუნური სისტემის დარღვევები
ხშირი	ჰიპერმგრძნობელობა (ანაფილაქსიური რეაქციის ჩათვლით)
არახშირი	ინფუზიასთან დაკავშირებული ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები
ენდოკრინული დაავადებები
ძალიან ხშირი	ჰიპოთირეოზი, ჰიპერთირეოზი
ხშირი	თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა
არახშირი	ჰიპოფიზიტი, თირეოიდიტი
მეტაბოლიზმი და კვების დაავადებები
ძალიან ხშირი	მადის დაქვეითება
ხშირი	დეჰიდრატაცია
ნერვული სისტემის დაავადებები
ძალიან ხშირი	დისგევზია, თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი
ხშირი	პერიფერიული ნეიროპათია
არახშირი	აუტოიმუნური ენცეფალიტი, გილენ-ბარეს სინდრომი, მიასთენიური სინდრომი
ყურის და შიდა ყურის დაავადებები
ხშირი	ტინიტუსი
თვალის დარღვევები
ხშირი	თვალის სიმშრალე, ბუნდოვანი ხედვა
არახშირი	უვეიტი
გულის დაავადებები
ხშირი	წინაგულების ფიბრილაცია, ტაქიკარდია
არახშირი	მიოკარდიტი
სისხლძარღვთა დაავადებები
ძალიან ხშირი	ჰიპერტენზია
ხშირი	თრომბოზი a
უცნობია	ანევრიზმები და არტერიების დისექცია
სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყარის დარღვევები
ძალიან ხშირი	დისფონია, ქოშინი, ხველა
ხშირი	პნევმონიტი, ფილტვის ემბოლია, ეპისტაქსია, პლევრის გამონაჟონი
კუჭ-ნაწლავის დაავადებები
ძალიან ხშირი	დიარეა, ღებინება, გულისრევა, ყაბზობა, სტომატიტი, მუცლის ტკივილი, დისპეფსია
ხშირი	კოლიტი, გასტრიტი, პირის ღრუს ტკივილი, პირის სიმშრალე, ბუასილი
არახშირი	პანკრეატიტი, წვრილი ნაწლავის პერფორაცია b, გლოსოდინია
ჰეპატო-ბილიარული დარღვევები
ხშირი	ჰეპატიტი
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები
ძალიან ხშირი	პალმარ-პლანტარული ერითროდისთეზიის სინდრომი, გამონაყარი c, ქავილი
ხშირი	ალოპეცია, კანის სიმშრალე, ერითემა, თმის ფერის შეცვლა
არახშირი	ფსორიაზი, ჭინჭრის ციება
ჩონჩხ-კუნთოვანი, შემაერთებელი ქსოვილის დაავადებები
ძალიან ხშირი	კუნთოვანი ტკივილიd, ართრალგია, კუნთების სპაზმი
ხშირი	ართრიტი
არახშირი	მიოპათია, ყბის ოსტეონეკროზი, ფისტულა
თირკმელებისა და საშარდე გზების დაავადებები
ძალიან ხშირი	პროტეინურია
ხშირი	თირკმლის უკმარისობა, თირკმლის მწვავე დაზიანება
არახშირი	ნეფრიტი
ზოგადი დარღვევები და გართულებები შეყვანის ადგილას
ძალიან ხშირი	დაღლილობა, პირექსია, შეშუპება
ხშირი	ტკივილი, გულმკერდის ტკივილი
კვლევები e
ძალიან ხშირი	ALT მატება, AST მატება, ჰიპოფოსფატემია, ჰიპოკალციემია, ჰიპომაგნიემია, ჰიპონატრიემია, ჰიპერგლიკემია, ლიმფოპენია, ტუტე ფოსფატაზა მომატება, ლიპაზის მომატება, ამილაზა მომატება, თრომბოციტოპენია, მომატებული კრეატინინი, ანემია, ლეიკოპენია, ჰიპერკალიემია, ნეიტროპენია, ჰიპერკალციემია, ჰიპოგლიკემია, ჰიპოკალიემია, მთლიანი ბილირუბინის ზრდა, ჰიპერმაგნიემია, ჰიპერნატრიემია, წონის დაკლება
ხშირი	სისხლში ქოლესტერინის მომატება, ჰიპერტრიგლიცერიდემია

გვერდითი რეაქციების სიხშირე, რომელიც წარმოდგენილია ცხრილში 3, არ შეიძლება მთლიანად მიეწეროს მხოლოდ კაბოზანტინიბს, მაგრამ ძირითადმა დაავადებამ ან ნივოლუმაბმა, რომელიც გამოიყენება კომბინაციაში, შეიძლება ხელი შეუწყოს მათ.  

^a თრომბოზი არის კომპოზიტური ტერმინი, რომელიც მოიცავს კარიბჭის ვენის თრომბოზს, ფილტვის ვენის თრომბოზს, ფილტვის თრომბოზს, აორტის თრომბოზს, არტერიული თრომბოზს, ღრმა ვენების თრომბოზს, მენჯის ვენების თრომბოზს, ღრუ ვენის თრომბოზს, ვენური თრომბოზს, კიდურის ვენური თრომბოზს.

^b დაფიქსირდა ფატალური შემთხვევები

c კანზე გამონაყარი; დერმატიტი არის კომპოზიტური ტერმინი, რომელიც მოიცავს აკნე დერმატიტს, ბულოზურ დერმატიტს, ექსფოლიაციურ დერმატიტს, ერითემატოზულ გამონაყარს, ფოლიკულურ გამონაყარს, მაკულარული გამონაყარს, მაკულო-პაპულარულ გამონაყარს, პაპულურ გამონაყარს, ქავილის გამონაყარს და წამლის გამონაყარს.

d კუნთოვანი ტკივილი არის კომპოზიტური ტერმინი, რომელიც მოიცავს ზურგის ტკივილს, ძვლების ტკივილს, გულმკერდის კუნთოვან ტკივილს, კუნთოვანი დისკომფორტს, მიალგიას, კისრის ტკივილს, კიდურებში ტკივილს, ხერხემლის ტკივილს.

e ლაბორატორიული ტერმინების სიხშირე ასახავს პაციენტთა პროპორციას, რომლებმაც განიცადეს გაუარესება საწყისიდან ლაბორატორიულ გაზომვებში, წონის დაკლების, სისხლში ქოლესტერინის მომატებისა და ჰიპერტრიგლიცერიდემიის გამოკლებით.

 

შერჩეული არასასურველი ეფექტების აღწერა

მონაცემები შემდეგი რეაქციების შესახებ ხელმისაწვდომია RCC-ის ძირითად კვლევებში წინა VEGF-ზე მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ და ადრე არანამკურნალევი RCC პაციენტებში და პაციენტებში, რომლებიც იღებენ კაბომეტიქსის 60 მგ პერორალურად ყოველდღიურად, როგორც მონოთერაპია წინა სისტემური თერაპიის შემდეგ HCC ან პირველი რიგის RCC. ეს კვლევა ეფუძნება პაციენტებზე, რომლებიც იღებენ კაბომეტიქსის 40 მგ დღეში ერთხელ პერორალურად ნივოლუმაბთან ერთად (იხ. ნაწილი 5.1).

 

კუჭ-ნაწლავის (GI) პერფორაცია (იხ. ნაწილი 4.4)

კვლევაში (METEOR), რომელიც ჩატარდა წინა VEGF-ზე მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ RCC-ში, GI პერფორაციები მოხსენებული იყო RCC პაციენტების 0.9%-ში (3/331), რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით. ინციდენტები განისაზღვრა მე-2 ან მე-3 ხარისხად. დაწყების საშუალო დრო იყო 10 კვირა. RCC კვლევაში (CABOSUN) ადრე არანამკურნალევ პაციენტებში, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაციები მოხსენებული იყო კაბოზანტინიბით ნამკურნალები პაციენტების 2.6%-ში (2/78). მოვლენები იყო მე-4 ან მე-5 ხარისხის.  HCC კვლევაში (CELESTIAL), კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის პერფორაციები დაფიქსირდა პაციენტთა 0.9%-ში (4/467), რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით. ყველა ღონისძიება დასახელდა მე-3 ან მე-4 კლასად. დაწყების საშუალო დრო იყო 5.9 კვირა. ნივოლუმაბთან კომბინაციაში, როგორც პირველი რიგის თერაპია მოწინავე RCC-ში (CA2099ER), GI პერფორაციების სიხშირე იყო 1.3% (4/320) ნამკურნალევ პაციენტებში. ერთი მოვლენა არის მე-3 ხარისხის, ორი მოვლენა არის მე-4 ხარისხის და ერთი მოვლენა ასევე იყო მე-5 ხარისხის (ფატალური).

ფატალური პერფორაციები დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის კლინიკურ პროგრამაში.

 

ღვიძლის ენცეფალოპათია (იხ. ნაწილი 4.4)

HCC კვლევაში (CELESTIAL), ღვიძლის ენცეფალოპათია (ღვიძლის ენცეფალოპათია, ენცეფალოპათია, ჰიპერამონემიური ენცეფალოპათია) დაფიქსირდა პაციენტთა 5.6%-ში (26/467) (2.8% -ში გამოვლინდა 3-4 ხარისხის მოვლენა და ერთი (0.2%) მე-5 ხარისხის), რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით. დაწყების საშუალო დრო იყო 5.9 კვირა. ღვიძლის ენცეფალოპათიის შემთხვევები არ იყო მოხსენებული RSK კვლევებში (METEOR, CABOSUN და CA2099ER). 

 

დიარეა (იხ. ნაწილი 4.4)

კვლევაში, რომელიც ჩატარდა წინა VEGF-ზე მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ RCC-ში (METEOR), დიარეა დაფიქსირდა RCC პაციენტების 74%-ში (245/331), რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით (11% 3-4 ხარისხის მოვლენები). დაწყების საშუალო დრო იყო 4.9 კვირა.

RCC კვლევაში (CABOSUN) ადრე არანამკურნალევ პაციენტებში, დიარეა დაფიქსირდა კაბოზანტინიბით ნამკურნალები პაციენტების 73% (57/78) (10% 3-4 ხარისხის მოვლენები). HCC კვლევაში (CELESTIAL), დიარეა დაფიქსირდა პაციენტთა 54%-ში (251/467), რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით (3-4 ხარისხის მოვლენები 9.9%). დაწყების საშუალო დრო იყო 4.1 კვირა. დიარეამ გამოიწვია 84/467 (18%), 69/467 (15%), 5/467 (1%) დოზის ცვლილება, შეწყვეტა და მუდმივი შეწყვეტა, შესაბამისად. ნივოლუმაბთან კომბინაციაში, როგორც პირველი რიგის თერაპია მოწინავე RCC-ში (CA2099ER), დიარეის სიხშირე იყო 64.7% (207/320) ნამკურნალევ პაციენტებში და 8.4% (27/320) მოვლენები იყო 3-4 ხარისხის. ყველა მოვლენის დაწყებამდე საშუალო დრო იყო 12,9 კვირა. დოზის შეფერხება ან შემცირება და მიღების შეწყვეტა დაფიქსირდა დიარეის მქონე პაციენტების 2.2%-ში (7/320), შესაბამისად, 26.3%-ში (84/320).

 

ფისტულები (იხ. ნაწილი 4.4)

RHK-ს დროს ჩატარებული წინა VEGF-ზე მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ კვლევაში (METEOR), ფისტულები დაფიქსირდა პაციენტთა 1.2%-ში (4/331), რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით, მათ შორის ანალური ფისტულები პაციენტების 0.6%-ში (2/331). დადგინდა, რომ ერთ-ერთი მოვლენა იყო მე-3 კლასი, დანარჩენი კი მე-2. დაწყების საშუალო დრო იყო 30.3 კვირა. ფისტულის შემთხვევები არ იყო მოხსენებული RCC კვლევაში (CABOSUN), რომელიც ჩატარდა ადრე არანამკურნალევ პაციენტებზე. HCC კვლევაში (CELESTIAL), ფისტულები დაფიქსირდა HCC პაციენტების 1.5%-ში (7/467). დაწყების საშუალო დრო იყო 14 კვირა.  ნივოლუმაბთან კომბინაციაში, როგორც პირველი რიგის თერაპია მოწინავე RCC-ში (CA2099ER), ფისტულის სიხშირე იყო 0.9% (3/320) ნამკურნალევ პაციენტებში და 1 ხარისხის სიმძიმის. ფატალური ფისტულები დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის კლინიკურ პროგრამაში.

 

სისხლდენა (იხ. ნაწილი 4.4)

კვლევაში (METEOR), რომელიც ჩატარდა წინა VEGF-ზე მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ RCC-ში, მძიმე (ხარისხი ³ 3) ჰემორაგიული მოვლენების სიხშირე იყო 2.1% (7/331) RCC პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით. დაწყების საშუალო დრო იყო 20,9 კვირა. ადრე არანამკურნალევი RCC კვლევაში (CABOSUN), მძიმე (3 ხარისხის) ჰემორაგიული მოვლენების სიხშირე RCC პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით, დადგინდა, რომ იყო 5.1% (4/78). HCC კვლევაში (CELESTIAL), მძიმე (ხარისხი ³ 3) ჰემორაგიული მოვლენების სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით, დადგინდა, რომ იყო 7.3% (34/467). დაწყების საშუალო დრო იყო 9.1 კვირა. ნივოლუმაბთან კომბინაციაში, როგორც პირველი რიგის თერაპია მოწინავე RCC-ში (CA2099ER), მე-3 ხარისხის სისხლდენის სიხშირე იყო 1.9% (6/320) მკურნალ პაციენტებში. ფატალური სისხლდენა მოხდა კაბოზანტინიბის კლინიკურ პროგრამაში.

 

პოსტერიოზული რევერსული ენცეფალოპათიის სინდრომი (PRES) (იხ. ნაწილი 4.4)

PRES-ის შემთხვევები არ იყო მოხსენებული METEOR ან CABOSUN ან CA2099ER ან CELESTIAL კვლევაში, მაგრამ იშვიათად PRES იყო მოხსენებული სხვა კლინიკურ კვლევებში (2/4872 სუბიექტი, 0.04%).

 

ღვიძლის ფერმენტების მატება RCC-ში კაბოზანტინიბის ნივოლუმაბთან კომბინაციისას

პაციენტების კლინიკურ კვლევაში ადრე არანამკურნალევი RCC, რომლებიც იღებდნენ კაბოზანტინიბს ნივოლუმაბთან ერთად, მე-3 და მე-4 ხარისხის ALT მატების (10.1%) და AST მატების (8.2%) უფრო მაღალი სიხშირე დაფიქსირდა პაციენტებში მოწინავე RCC-ით კაბოზანტინიბის მონოთერაპიასთან შედარებით (ALT გაიზარდა 3.6%-ით და AST 3.3%-ით METEOR კვლევაში. მედიანური დრო >2 ხარისხის ALT ან AST მატების დაწყებამდე იყო 10.1 კვირა (დიაპაზონი: 2-დან 106.6 კვირამდე; n=85). პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ ALT ან AST 2 ხარისხის მატება, 91% რეგრესირების მატება აღინიშნა 0-1 ხარისხამდე, რეგრესიამდე მედიანური დრო შეადგენდა 2.29 კვირას (დიაპაზონი: 0.4-დან 108.1 კვირამდე).  45 პაციენტს შორის ³2 ხარისხის ALT ან AST მატებით, ხელახალი ექსპერიმენტი ჩატარდა კაბოზანტინიბით (n = 10) ან ნივოლუმაბით (n = 10), შეყვანილი როგორც ერთჯერადი ან კომბინირებული (n = 25), 4 პაციენტი იღებდა კაბოზანტინიბს, 3 პაციენტი იღებდა ნივოლუმაბს და ³2 ხარისხის ALT ან AST მატება დაფიქსირდა 8 პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ როგორც კაბოზანტინიბს, ასევე ნივოლუმაბს.

 

ჰიპოთირეოზი

კვლევაში (METEOR), რომელიც ჩატარდა წინა VEGF-ზე მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ RCC-ში, ჰიპოთირეოზის სიხშირე იყო 21% (68/331). არანამკურნალევი RCC კვლევაში (CABOSUN), ჰიპოთირეოზის სიხშირე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით იყო 23% (18/78). HCC კვლევაში (CELESTIAL), ჰიპოთირეოზის სიხშირე იყო 8.1% (38/467) და 0.4% (2/467) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კაბოზანტინიბით. აღინიშნა 3 ხარისხის მოვლენები. ნივოლუმაბთან კომბინაციაში, როგორც პირველი რიგის თერაპია მოწინავე RCC-ში (CA2099ER), ჰიპოთირეოზის სიხშირე იყო 35.6% ნამკურნალევ პაციენტებში (114/320).

 

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ სავარაუდო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინებას დიდი მნიშვნელობა აქვს. მათი მოხსენება იძლევა წამლის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის პროფესიონალები ვალდებულნი არიან შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციის შესახებ თურქეთის ფარმაკოლოგიურ ცენტრს (TÜFAM) (www.titck.gov.tr; ელ. ფოსტა: tufam@titck.gov.tr; ტელ: 0 800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99).

 

4.9. დოზის გადაჭარბება და მისი მკურნალობა

კაბოზანტინიბის ჭარბი დოზირების სპეციფიური მკურნალობა არ არსებობს და დოზის გადაჭარბების შესაძლო სიმპტომები დადგენილი არ არის. დოზის გადაჭარბების ეჭვის შემთხვევაში, კაბოზანტინიბის მიღება უნდა შეწყდეს და დაინიშნოს დამხმარე მკურნალობა. მეტაბოლური კლინიკური ლაბორატორიული პარამეტრების მონიტორინგი უნდა მოხდეს მინიმუმ კვირაში ერთხელ ან კლინიკურად სათანადოდ, რათა შეფასდეს ცვლილების ნებისმიერი შესაძლო ტენდენცია. დოზის გადაჭარბებასთან დაკავშირებული არასასურველი რეაქციების შემთხვევაში უნდა ჩატარდეს სიმპტომური მკურნალობა.

 

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლასტიური საშუალება, პროტეინ კინაზას ინჰიბიტორი

ათქ კოდი: L01EX07.

მოქმედების მექანიზმი კაბოზანტინიბი არის მცირე მოლეკულა, რომელიც თრგუნავს მრავალ რეცეპტორულ ტიროზინ კინაზებს (RTK), რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან სიმსივნის ზრდაზე, ანგიოგენეზზე, ძვლის პათოლოგიურ რემოდელირებაზე, წამლის წინააღმდეგობასა და მეტასტაზურ კიბოს პროგრესირებაზე. კაბოზანტინიბი შეფასებული იყო მისი ინჰიბიტორული აქტივობისთვის სხვადასხვა კინაზების მიმართ და აღმოჩნდა, რომ თრგუნავს MET (ჰეპატოციტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის ცილა) და VEGF (სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორი) რეცეპტორებს. გარდა ამისა, კაბოზანტინიბი GAS6 რეცეპტორი (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, ღეროვანი უჯრედების ფაქტორის რეცეპტორი (KIT), TRKB, Fms მსგავსი ტიროზინ კინაზა-3 (FLT3) და სხვა ტიროზინ კინაზები, მათ შორის TIE-2.

 

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

კაბოზანტინიბმა აჩვენა სიმსივნის ზრდისა და სიმსივნის რეგრესიის დოზაზე დამოკიდებული დათრგუნვა და/ან დათრგუნა მეტასტაზები სიმსივნის პრეკლინიკურ მოდელებში.

გულის ელექტროფიზიოლოგია ფარისებრი ჯირკვლის მედულარული კიბოს მქონე პაციენტებში კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, ფრიდერიციის მიერ კორექტირებული QT ინტერვალის (QTcF) 10-15 ms ზრდა დაფიქსირდა კაბოზანტინიბით თერაპიის დაწყების შემდეგ (140 მგ დღეში) 29 დღეს (მაგრამ არა პირველ დღეს). ეს ეფექტი არ იყო დაკავშირებული გულის ტალღის ფორმის მორფოლოგიის ან ახალი რიტმების ცვლილებასთან. დადასტურებული QTcF >500 ms არ დაფიქსირდა არცერთ პაციენტში, რომელსაც მკურნალობდა კაბოზანტინიბით ამ კვლევაში ან კაბოზანტინიბით ნამკურნალებ სუბიექტებში (60 მგ დოზა) RCC ან HCC კვლევებში.

 

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

თირკმლის უჯრედის კარცინომა (RCC)

რანდომიზებული კვლევა RCC პაციენტებში, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორით (VEGF) (METEOR)

კაბომეტიქსის უსაფრთხოება და ეფექტურობა თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის მკურნალობაში წინა სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGF) მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ შეფასებული იყო რანდომიზებულ, ღია ეტიკეტირებულ, მულტიცენტრულ მე-3 ფაზის კვლევაში (METEOR).

პაციენტები მოწინავე RCC-ით გამჭვირვალე უჯრედული კომპონენტით (N=658), რომლებმაც ადრე მიიღეს სულ მცირე 1 VEGF რეცეპტორის ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორი (VEGFR TKI), რანდომიზირებული იყვნენ CABOMETYX (N=330) ან ევეროლიმუსისთვის (N=328) (1/ 1) . პაციენტებს მიეცათ უფლება, ადრე მიეღოთ სხვა მკურნალობა, მათ შორის ციტოკინები და ანტისხეულები, რომლის სამიზნე იყო VEGF, დაპროგრამებული death 1 (PD-1) რეცეპტორი ან მისი ლიგანდები. პაციენტებს დამუშავებული ტვინის მეტასტაზებით მიეცათ კვლევაში მონაწილეობის უფლება. პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) შეფასდა ბრმა დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვის საბჭოს მიერ და პირველადი ანალიზი ჩატარდა პირველ 375 რანდომიზებულ მოხალისეზე. მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები განისაზღვრა, როგორც ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი (ORR) და საერთო გადარჩენა (OS).

სიმსივნის შეფასებები ტარდებოდა ყოველ 8 კვირაში პირველი 12 თვის განმავლობაში და შემდეგ ყოველ 12 კვირაში. საწყისი დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები მსგავსი იყო კაბომეტიქსის და ევეროლიმუსის ჯგუფში. პაციენტების უმეტესობა იყო მამაკაცი (75%) და საშუალო ასაკი იყო 62 წელი. სამოცდათერთმეტ პროცენტს (71%) ადრე მიღებული ჰქონდა მხოლოდ ერთი VEGFR TKI, ხოლო პაციენტების 41%-ს ჰქონდა სუნიტინიბი, როგორც ერთადერთი VEGFR TKI ადრე მიღებული. Memorial Sloan Kettering Cancer Center-ის კრიტერიუმების მიხედვით პროგნოზული რისკის კატეგორიისთვის, 46% იყო დადებითი (0 რისკფაქტორი), 42% იყო საშუალო (1 რისკის ფაქტორი) და 13% იყო უარყოფითი (2 ან 3 რისკის ფაქტორი). მეტასტაზური დაავადება გამოვლინდა პაციენტების 54%-ის 3 ან მეტ ორგანოში და ეს ორგანოები იყო ფილტვები (63%), ლიმფური კვანძები (62%), ღვიძლი (29%) და ძვლები (22%). მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 7,6 თვე (დიაპაზონი 0,3-20,5) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ CABOMETYX-ს და 4,4 თვე (დიაპაზონი 0,21-18,9) პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს.  სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება SPSS-ში ნაჩვენები იყო კაბომეტიქსისთვის ევეროლიმუსთან შედარებით (იხ. სურათი 1 და ცხრილი 4). დაგეგმილი OS ანალიზი ჩატარდა PFS ანალიზის დროს და არ მიაღწია სტატისტიკური მნიშვნელობის შუალედურ ზღვარს (202 მოვლენა, HR=0.68 [0.51, 0.90], p=0.006). შემდგომმა დაუგეგმავმა შუალედურმა OS ანალიზმა აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ევეროლიმუსთან შედარებით CABOMETYX-ზე რანდომიზებულ პაციენტებში (320 მოვლენა, მედიანური 21.4 vs 16.5 თვე; HR=0.66 [0.53, 0. 83], p=0.0003; სურათი). OS-ის შესადარებელი შედეგები დაფიქსირდა 430 მოვლენაში შემდგომი ანალიზით (აღწერითი). ITT პოპულაციაზე ჩატარებული კვლევითი PFS და OS ანალიზები ასევე მოიცავდა ასაკს (<65 ან ³65), სქესს, MSKCC რისკის ჯგუფს (დადებითი, ზომიერი, ცუდი), ECOG სტატუსს (0 ან 1), დროს დიაგნოზიდან რანდომიზაციამდე (<1 წელი ან ³ 1 წელი), სიმსივნის MET სტატუსს (მაღალი ან დაბალი ან უცნობი), ძვლის მეტასტაზებს (სახეზეა ან არ ვლინდება), ვისცერულ მეტასტაზებს (სახეზეა ან არ ვლინდება), ვისცერულ და ძვლოვან მეტასტაზებს (სახეზეა ან არ ვლინდება), წინა VEGFR-TKI-ების რაოდენობას (1 ან ³2) და აჩვენა თანმიმდევრული შედეგები CABOMETYX-ის სასარგებლოდ ევეროლიმუსთან შედარებით სხვადასხვა ქვეჯგუფში პირველი VEGFR-TKI ხანგრძლივობის საფუძველზე (£6 თვე ან >6 თვე).

ობიექტური რეაგირების სიჩქარის შედეგები შეჯამებულია ცხრილში 5.

 

სურათი 1: კაპლან მეიერის პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მრუდი, მიღებული დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვის საბჭოს მიმოხილვით სუბიექტებში RCC-ით წინა სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGF) მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ (პირველი 375 სუბიექტი რანდომიზებული) (METEOR)

 

 

ცხრილი 4: PFS-ის დასკვნების შეჯამება დამოუკიდებელი რენტგენოლოგიური მიმოხილვის საბჭოს მიმოხილვით სუბიექტებში RCC-ით წინა სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGF)-მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ (METEOR)

 

	პირველადი PFS საანალიზო პოპულაცია		Intent-to-treat- სამკურნალო პოპულაცია
საბოლოო წერტილი	კაბომეტიქსი	ევეროლიმუსი	კაბომეტიქსი	ევეროლიმუსი
	N=187	N= 188	N = 330	N = 328
საშუალო PFS (95% CI), თვე	7,4 (5,6, 9,1)	3,8 (3,7, 5,4)	7,4 (6,6, 9,1)	3,9 (3,7, 5,1)
HR (95% CI), p-მნიშვნელობა 1	0,58 (0,45, 0,74), p<0,0001		0,51 (0,41, 0,62), p<0,0001

1 კასკადური ლოგ-რანგის ტესტი

 

სურათი 2: კაპლან-მეიერის მრუდი (METEOR) საერთო გადარჩენის სუბიექტებში RCC-ით წინა სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGF) მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ

 

 

ცხრილი 5: ORR დასკვნების შეჯამება დამოუკიდებელი რენტგენოლოგიური მიმოხილვის საბჭოს (IRC) მიმოხილვიდან სუბიექტებში RCC-ით წინა სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის (VEGF) მიზნობრივი თერაპიის შემდეგ

	პირველადი ანალიზი ORR Intent-to-Treat- პოპულაციაში (IRC)		ORR-Intent-to-treat-პოპულაცია მკვლევარის ექიმის შეფასების მიხედვით
საბოლოო წერტილი	კაბომეტიქსი	ევეროლიმუსი	კაბომეტიქსი	ევეროლიმუსი
	N = 330	N = 328	N = 330	N = 328
ORR (მხოლოდ ნაწილობრივი პასუხები) (95% CI)	17% (13%, 22%)	3% (2%, 6%)	24% (19%, 29%)	4% (2%, 7%)
p მნიშვნელობა 1	P<0,0001		P<0,0001
ნაწილობრივი პასუხი	17%	3%	24%	4%
საშუალო დრო პირველ პასუხამდე, თვეები (95% CI)	1,91 (1,6, 11,0)	2,14 (1,9, 9,2)	1,91 (1,3, 9,8)	3,50 (1,8, 5,6)
სტაბილური დაავადება, როგორც საუკეთესო პასუხი	65%	62%	63%	63%
პროგრესირებადი დაავადება, როგორც საუკეთესო პასუხი	12%	27%	9%	27%

¹ χ კვადრატის ტესტი

 

რანდომიზებული კვლევა ადრე არანამკურნალევი თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის პაციენტებში (CABOSUN)

კაბომეტიქსის უსაფრთხოება და ეფექტურობა არანამკურნალევი თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის მკურნალობაში შეფასებული იყო რანდომიზებულ, ღია ეტიკეტირებულ, მულტიცენტრულ კვლევაში (CABOSUN). პაციენტები (N=157) არანამკურნალევი, ლოკალურად განვითარებული ან მეტასტაზური გამჭვირვალე უჯრედული RCC რანდომიზირებული იყვნენ (1/1), რათა მიიღონ CABOMETYX (N=79) ან სუნიტინიბი (N=78). პაციენტებს უნდა ჰქონოდათ საშუალო ან დაბალი რისკის დაავადება, როგორც ეს განსაზღვრულია საერთაშორისო მეტასტაზური RCC მონაცემთა ბაზის კონსორციუმის (IMDC) რისკის ჯგუფის კატეგორიების მიერ. პაციენტები სტრატიფიცირებული იყვნენ IMDC რისკის ჯგუფის და ძვლის მეტასტაზების არსებობის მიხედვით (დიახ/არა). პაციენტთა დაახლოებით 75%-ს ნეფრექტომია ჩაუტარდა თერაპიის დაწყებამდე. საშუალო რისკის დაავადების დროს დაკმაყოფილდა შემდეგი რისკ-ფაქტორებიდან ერთი ან ორი, ცუდი რისკის დაავადების დროს სამი ან მეტი: დრო RCC დიაგნოზიდან სისტემურ თერაპიამდე<1 წელი, Hgb<LLN, კორექტირებული კალციუმი>ULN, KPS <80%, ნეიტროფილების რაოდენობა> ULN და თრომბოციტების რაოდენობა>ULN. პირველადი საბოლოო წერტილი განისაზღვრა, როგორც PFS. მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები განისაზღვრა, როგორც ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი (ORR) და საერთო გადარჩენა (OS). სიმსივნის შეფასება ხდებოდა ყოველ 12 კვირაში. საწყისი დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები მსგავსი იყო CABOMETYX-ისა და სუნიტინიბის ჯგუფში. პაციენტების უმეტესობა იყო მამაკაცი (78%) და საშუალო ასაკი იყო 62 წელი. პაციენტების განაწილება IMDC რისკის ჯგუფების მიხედვით იყო 81% ზომიერი (1-2 რისკის ფაქტორი) და 19% ცუდი (³3 რისკფაქტორი). პაციენტების უმეტესობას (87%) ჰქონდა ECOG შესრულების სტატუსი 0 ან 1, ხოლო პაციენტების 13%-ს ჰქონდა ECOG შესრულების სტატუსი 2. ძვლის მეტასტაზები გამოვლინდა პაციენტების 36%-ში. PFS-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება აჩვენა კაბომეტიქსით მკურნალობამ სუნიტინიბთან შედარებით, როგორც ეს შეფასდა რეტროსპექტულად ბრმა დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვის საბჭოს მიერ (IRC) (სურათი 3 და ცხრილი 6). PFS-ზე მკვლევარის ანალიზის შედეგებმა და IRC-ის ანალიზმა აჩვენა თანმიმდევრულობა. როგორც დადებითი, ასევე უარყოფითი MET სტატუსის მქონე პაციენტებს ჰქონდათ დადებითი ეფექტი კაბომეტიქსის გამოყენებისას სუნიტინიბთან შედარებით, და მეტი აქტივობა დაფიქსირდა MET სტატუსის მქონე პაციენტებში უარყოფითი MET სტატუსის მქონე პაციენტებთან შედარებით (HR=0.32 (0.16, 0.63,) და 0.67 (0.37, 1.23), შესაბამისად). კაბომეტიქსით მკურნალობა ასოცირდებოდა უფრო ხანგრძლივ გადარჩენასთან სუნიტინიბთან შედარებით (ცხრილი 6). კვლევა არასრულფასოვანი იყო OS ანალიზისთვის და მონაცემები გაუაზრებელი იყო. ობიექტური პასუხის კოეფიციენტის (ORR) დასკვნები შეჯამებულია ცხრილში 6.

 

სურათი 3: კაპლან-მეიერის მრუდი პროგრესირების გარეშე გადარჩენის IRC შეფასებით სუბიექტებში ადრე არანამკურნალევი RCC-ით

 

 

 

 

ცხრილი 6: ეფექტურობის შედეგები RCC-ით ადრე არანამკურნალევ სუბიექტებში (ITT პოპულაცია, CABOSUN)

	კაბომეტიქსი (N=79)		სუნიტინიბი (N=78)
პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) IRCa-ს მიხედვით a
საშუალო PFS თვეებში (95% CI)	8,6 (6,2, 14,0)		5,3 (3,0, 8,2)
HR (95% CI) კასკადური b,c	0,48 (0,32, 0,73)
ორმხრივი log-rank p-მნიშვნელობა: კასკადური b	p=0,0005
პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) მკვლევარი ექიმის შეფასებით
საშუალო PFS თვეებში (95% CI)	8,3 (6,5, 12,4)	5,4 (3,4, 8,2)
HR (95% CI) კასკადური b,c	0,56 (0,37, 0,83)
ორმხრივი log-rank p-მნიშვნელობა: კასკადური b	p=0,0042
საერთო გადარჩენა
საშუალო OS თვეებში (95% CI)	30,3 (14,6, NE)	21,0 (16,3, 27,0)
HR (95% CI); კასკადური b,c	0,74 (0,47, 1,14)
ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი IRC n-ის მიხედვით (%)
სრული პასუხები	0	0
ნაწილობრივი პასუხები	16 (20)	7 (9)
ORR (მხოლოდ ნაწილობრივი პასუხები)	16 (20)	7 (9)
სტაბილური დაავადება	43 (54)	30 (38)
პროგრესირებადი დაავადება	14 (18)	23 (29)
ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი მკვლევარის მიერ n (%)
სრული პასუხები	1 (1)	0
ნაწილობრივი პასუხები	25 (32)	9 (12)
ORR (მხოლოდ ნაწილობრივი პასუხები)	26 (33)	9 (12)
სტაბილური დაავადება	34 (43)	29 (37)
პროგრესირებადი დაავადება	14 (18)	19 (24)

a EU-შეთანხმების შესაბასმისად

IxRS-ის მიხედვით სტრატიფიკაციის ფაქტორები შედგება IMDC რისკის კატეგორიებისგან (შუალედური რისკი, ცუდი რისკი და ძვლის მეტასტაზები (დიახ, არა)).

c გამოითვლება კოქსის პროპორციული საშიშროების მოდელის გამოყენებით, მორგებული IxRS-ის მიხედვით განსაზღვრული კასკადური ფაქტორებისთვის. საშიშროების კოეფიციენტი <1 მიუთითებს პროგრესირების გარეშე გადარჩენაზე, რაც მიუთთებს კაბოზანტინიბის სარგებელზე.

 

რანდომიზებული ფაზის 3 კვლევა სუნიტინიბი vs. კაბოზანტინიბი ნივოლუმაბთან კომბინაციაში  (CA2099ER)

კაბოზანტინიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 40 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ ნივოლუმაბთან 240 მგ ინტრავენურად ყოველ 2 კვირაში ერთხელ მოწინავე/მეტასტაზური RCC-ის პირველი რიგის მკურნალობისთვის შეფასებული იყო ფაზა 3, რანდომიზებულ, ღია ეტიკეტირების კვლევაში (CA2099ER).

კვლევა მოიცავდა პაციენტებს მოწინავე ან მეტასტაზური RCC-ით მკაფიო უჯრედული კომპონენტით, კარნოფსკის მუშაობის სტატუსით (18 წლის ან მეტი) (KPS) >70% და გაზომვადი დაავადებით RECIST v1.1 მიხედვით, მიუხედავად მათი PD-L1 სტატუსისა ან IMDC რისკის ჯგუფისა. კვლევა მოიცავდა პაციენტებს აუტოიმუნური დაავადებით ან სხვა სამედიცინო პირობებით, რომლებიც საჭიროებენ სისტემურ იმუნოსუპრესიას, პაციენტები, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ ანტი-PD-1, ანტი-PD-L1, ანტი-PD-L2, ანტი-CD137 ან ანტი-CTLA-4 ანტისხეულებით, ანტიჰიპერტენზიული პაციენტები უკონტროლო ჰიპერტენზიით მკურნალობის მიუხედავად, თავის ტვინის აქტიური მეტასტაზებით და თირკმელზედა ჯირკვლის უკონტროლო უკმარისობით გამოირიცხნენ კვლევიდან. პაციენტები სტრატიფიცირებულნი იყვნენ IMDC პროგნოზული ქულით, PD-L1 სიმსივნის გამოხატულებით.   სულ რანდომიზებული იქნა 651 პაციენტი, რომელიც  იღებდა კაბოზანტინიბს 40 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ  240 მგ (n = 323) ნივოლუმაბთან ერთად ინტრავენურად შეყვანილი ყოველ 2 კვირაში ან 50 მგ სუნიტინიბთან  (n = 328)  ერთხელ დღეში 4 კვირის განმავლობაში, რასაც მოჰყვა 2-კვირიანი შესვენება. მკურნალობა გაგრძელდა დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე ნივოლუმაბის მიღებით 24 თვემდე. მკურნალობა ნებადართული იყო საწყისი პროგრესირების შემდეგ, მკვლევარი ექიმის მიერ შეფასების მიხედვით, რომელიც შეფასებულია RECIST ვერსიით 1.1, თუკი პაციენტმა მიაღწია კლინიკურ სარგებელს და აიტანს საკვლევ წამალს. საწყისი პოსტ-ბაზისური სიმსივნის შეფასება ჩატარდა რანდომიზაციიდან 12 კვირაში (± 7 დღე). სიმსივნის შემდგომი შეფასებები ტარდებოდა ყოველ 6 კვირაში (± 7 დღე) 60 კვირამდე, შემდეგ ყოველ 12 კვირაში (± 14 დღე) რენტგენოგრაფიულ პროგრესამდე და დამოწმებული იყო ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალური მიმოხილვის (BICR) მიერ. პირველადი ეფექტურობის შედეგის საზომი იყო PFS, რომელიც განსაზღვრულია BICR-ით. ეფექტურობის სხვა ზომები მოიცავდა OS და ORR, როგორც ძირითადი მეორადი საბოლოო წერტილები. საბაზისო მახასიათებლები ზოგადად იყო დაბალანსებული ორ ჯგუფს შორის. საშუალო ასაკი იყო 61 (დიაპაზონი: 28-90), 38.4% ³ 65 წელი და 9.5% ³ 75 წელი. პაციენტების უმეტესობა იყო მამაკაცი (73.9%) და თეთრკანიანი (81.9%). პაციენტების რვა პროცენტი იყო აზიელი, 23.2% და 76.5% ჰქონდათ საბაზისო KPS 70%-დან 80%-მდე და 90%-დან 100%-მდე, შესაბამისად. პაციენტების განაწილება IMDC რისკის კატეგორიების მიხედვით იყო 22.6% კარგი, 57.6% საშუალო და 19.7% მაღალი. სიმსივნის PD-L1 ექსპრესიის თვალსაზრისით, PD-L1 გამოხატულება იყო <1% ან განუსაზღვრელი პაციენტთა 72.5%-ში და PD-L1 გამოხატულება იყო >1% პაციენტების 24.9%-ში. პაციენტთა 11,5%-ს აღენიშნებოდა სიმსივნე სარკომატოიდული მახასიათებლებით. მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 14,26 თვე (დიაპაზონი: 0,2-27,3 თვე) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნივოლუმაბით პლუს კაბოზანტინიბით და 9,23 თვე (დიაპაზონი: 0,8-27,6 თვე) პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ სუნიტინიბით. კვლევამ აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი სარგებელი PFS, OS და ORR-ში სუნიტინიბთან შედარებით პაციენტებში, რომლებიც რანდომიზებულნი იყვნენ კაბოზანტინიბზე ნივოლუმაბთან ერთად. თანმიმდევრული შედეგები დაფიქსირდა წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფებში, IMDC რისკის კატეგორიებში და PD-L1 სიმსივნის ექსპრესიის სტატუსში. პირველადი ანალიზის ეფექტურობის შედეგები (მინიმალური შემდგომი 10.6 თვე; მედიანური დაკვირვება 18.1 თვე) ნაჩვენებია ცხრილში 7.

 

ცხრილი 7: ეფექტურობის შედეგები (CA2099ER)

	ნივოლუმაბი + კაბოზანტინიბი  (n = 323)	სუნიტინიბი (n = 328)
FPS BICR-ის მიხედვით
მოვლენა	144 (44,6%)	191 (58,2%)
საშიშროების კოეფიციენტიa	0,51
95% CI	(0,41, 0,64)
p-მნიშვნელობა b, c	<0,0001
მედიანა (95% CI)d	16,59 (12,45, 24,94)	8,31 (6,97, 9,69)
OS
მოვლენა	67 (20,7%)	99 (30,2%)
საშიშროების კოეფიციენტიa	0,60
98.89%CI	(0,40, 0,89)
p-მნიშვნელობა b,c,e	0,0010
მედიანა (95% CI)	N.E.	N.E. (22,6, N.E.)
თანაფარდობა (95% CI)
6 თვეში	93,1 (89,7, 95,4)	86,2 (81,9, 89,5)
ORT BICR-ის მიხედვით (CR + PR)	180 (55,7%)	89 (27,1%)
(95% CI)f	(50,1, 61,2)	(22,4, 32,3)
სხვაობა ORR-ში (95% CI) g	28,6 (21,7, 35,6)
p-მნიშვნელობა h	<0,0001
სრული პასუხი (CR)	26 (8,0%)	15 (4,6%)
ნაწილობრივი პასუხი (PR)	154 (47.7%)	74 (22.6%)
სტაბილური დაავადება (SD)	104 (32.2%)	138 (42.1%)
მედიანური პასუხის დრო d
თვე (დიაპაზონი)	20,17 (17,31, N.E.)	11,47 (8,31, 18,43)
პასუხის საშუალო დრო
თვე (დიაპაზონი)	2,83 (1,0-19,4)	4,17 (1,7-12,3)

a სტრატიფიცირებული კოქსის პროპორციული საშიშროების მოდელი. საშიშროების თანაფარდობა აღემატება სუნიტინიბს ნივოლუმაბით და კაბოზანტინიბით.

b   სტრატიფიცირებული ჟურნალ-რანგის ტესტის ორმხრივი p-მნიშვნელობები.

c   IMDC პროგნოზული რისკის ქულა (0, 1-2, 3-6), PD-L1 სიმსივნის გამოხატულება (³1% vs <1% ან განუსაზღვრელი) და რეგიონი, როგორც შეყვანილია IRT-ში (აშშ/კანადა/დასავლეთ ევროპა/სტრატიფიცირებული ლოგი- რანგის ტესტი ჩრდილოეთ ევროპის მიხედვით, ROW).

d   კაპლან-მეიერის შეფასებებზე დაყრდნობით.

e   სტატისტიკური მნიშვნელობის ათვლის p-მნიშვნელობა არის <0.0111.

f   CI ეფუძნება კლოპერის და პირსონის მეთოდს.

g შრეზე მორგებული სხვაობა ობიექტური რეაგირების სიხშირეში (ნივოლუმაბი + კაბოზანტინიბი-სუნიტინიბი) DerSimonian-ისა და Laird-ის მიხედვით

h   ორმხრივი p-მნიშვნელობა CMH ტესტიდან.

NE = გამოთვლა შეუძლებელია

 

PFS-ის პირველადი ანალიზი მოიცავდა ცენზურას კიბოს ახალი თერაპიისთვის (ცხრილი 7). PFS შედეგები ცენზურით და ცენზურის გარეშე თანმიმდევრული იყო კიბოს ახალი მკურნალობისთვის. PFS სარგებელი დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის ჯგუფში სუნიტინიბის წინააღმდეგ ნივოლუმაბთან კომბინაციაში, სიმსივნის PD L1 ექსპრესიისგან დამოუკიდებლად. სიმსივნის PD L1 გამოხატვის მედიანური PFS ³1% იყო 13.08 თვე კაბოზანტინიბისთვის ნივოლუმაბთან კომბინაციაში და 4.67 თვე სუნიტინიბის ჯგუფში (HR = 0.45; 95% CI: 0.29, 0.68). სიმსივნის PD L1 გამოხატვის მედიანური PFS <1% იყო 19.84 თვე კაბოზანტინიბისთვის ნივოლუმაბთან კომბინაციაში და 9.26 თვე სუნიტინიბის ჯგუფში (HR = 0.50; 95% CI: 0.38, 0.65). PFS სარგებელი დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის ჯგუფში ნივოლუმაბთან ერთად სუნიტინიბის წინააღმდეგ, სიმსივნის (IMDC) რისკის კატეგორიის მიუხედავად. საშუალო PFS კარგი რისკის ჯგუფისთვის არ იყო მიღწეული კაბოზანტინიბისთვის ნივოლუმაბთან კომბინაციაში და იყო 12.81 თვე სუნიტინიბის ჯგუფში (HR = 0.60; 95% CI: 0.37, 0.98). საშუალო PFS შუალედური რისკის ჯგუფისთვის იყო 17.71 თვე კაბოზანტინიბისთვის ნივოლუმაბთან კომბინაციაში და 8.38 თვე სუნიტინიბის ჯგუფისთვის (HR = 0.54; 95% CI: 0.41, 0.73). საშუალო PFS მაღალი რისკის ჯგუფისთვის იყო 12,29 თვე კაბოზანტინიბისთვის ნივოლუმაბთან კომბინაციაში და 4,21 თვე სუნიტინიბის ჯგუფისთვის (HR = 0,36; 95% CI: 0,23, 0,58). PFS და OS-ის განახლებული ანალიზი ჩატარდა, როდესაც ყველა პაციენტს ჩაუტარდა მინიმალური დაკვირვება 16 თვე და მედიანური დაკვირვება 23.5 თვე (იხ. სურათები 4 და 5). PFS საშიშროების კოეფიციენტი იყო 0.52 (95% CI: 0.43, 0.64). OS-ის საშიშროების კოეფიციენტი იყო 0.66 (95% CI: 0.50, 0.87). განახლებულმა ეფექტურობის მონაცემებმა ქვეჯგუფებში (PFS და OS) IMDC რისკის კატეგორიებისთვის და PD-L1 გამოხატვის დონეებისთვის დაადასტურა თავდაპირველი შედეგები. განახლებული ანალიზით, მედიანური PFS მიღწეული იქნა კარგი რისკის ჯგუფში.

სურათი 4: კაპლან-მეიერის PFS მრუდები (CA2099ER)

 

სურათი 5: კაპლან მეიერის OS მრუდები (CA2099ER)

 

ჰეპატოცელულარული კარცინომა

კონტროლირებადი კვლევა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ სორაფენიბს (CELESTIAL)

CABOMETYX-ის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შეფასებული იყო რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად მე-3 ფაზის კვლევაში (CELESTIAL). HCC-ის მქონე პაციენტები (N = 707), რომლებიც არ ექვემდებარებოდნენ სამკურნალო თერაპიას და ადრე იღებდნენ სორაფენიბს პროგრესირებული დაავადებისთვის, რანდომიზებული იყვნენ (2:1) CABOMETYX (N = 470) ან პლაცებოს (N = 237) მისაღებად. პაციენტებს, სორაფენიბის გარდა, შესაძლოა ადრე მიეღოთ სხვა სისტემური თერაპია პროგრესირებული დაავადებისთვის. რანდომიზაცია განხორციელდა კლასებად დაავადების ეტიოლოგიის მიხედვით (HBV [HCV-ით ან მის გარეშე], HCV [არა-HBV] ან სხვა), გეოგრაფიული რეგიონის (აზია, სხვა რეგიონები) და დაავადების ექსტრაჰეპატური გავრცელების და/ან მაკროვასკულური ინვაზიის (დიახ, არა) მიხედვით.  

პირველადი საბოლოო წერტილი განისაზღვრა, როგორც მთლიანი გადარჩენა (OS). მეორადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილები პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) და ობიექტური პასუხის სიჩქარე (ORR) განისაზღვრა მკვლევარის მიერ მყარ სიმსივნეებში პასუხის შეფასების კრიტერიუმების გამოყენებით (RECIST) 1.1. სიმსივნის შეფასება ტარდებოდა ყოველ 8 კვირაში. სუბიექტები აგრძელებდნენ ბრმა საკვლევ თერაპიას, სანამ განიცდიდნენ კლინიკურ სარგებელს რენტგენოლოგიური დაავადების პროგრესირების შემდეგ ან შემდგომი სისტემური ან ღვიძლის მიმართული ადგილობრივი კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიის საჭიროებამდე. პლაცებოდან კაბოზანტინიბზე გადაკვეთა არ იყო დაშვებული ბრმა მკურნალობის ფაზაში. საწყისი დემოგრაფიული და დაავადების მახასიათებლები მსგავსი იყო CABOMETYX-ისა და პლაცებოს ჯგუფში და ნაჩვენებია ქვემოთ 707 რანდომიზებული პაციენტისთვის. პაციენტების უმეტესობა იყო მამაკაცი (82%) და საშუალო ასაკი იყო 64 წელი. პაციენტების უმეტესობა (56%) იყო თეთრკანიანი, ხოლო პაციენტების 34% აზიელი. პაციენტების ორმოცდასამ პროცენტს (53%) ჰქონდა ECOG შესრულების სტატუსი (PS) 0 და 47%-ს ჰქონდა ECOG PS 1. თითქმის ყველა პაციენტს (99%) აღენიშნებოდა Child Pugh A და 1% იყო Child Pugh B. HCC-ის ეტიოლოგია მოიცავდა B ჰეპატიტის ვირუსს (HBV) 38%-ში, C ჰეპატიტის ვირუსს (HCV) 21%-ში და სხვა (არც HBV და არც HCV) 40%-ში. სამოცდათვრამეტი პროცენტს (78%) ჰქონდა მაკროსკოპული სისხლძარღვთა ინვაზია და/ან ექსტრაჰეპატური სიმსივნის გავრცელება, 41%-ს ჰქონდა ალფა-ფეტოპროტეინის (AFP) დონე ³400μg/L, 44%-ს მკურნალობდა ლოკალურ-რეგიონული ტრანსარტერიული ემბოლიზაციით ან ქიმიოინფუზიის პროცედურებით, და 37%-მა მიიღო რადიოთერაპია კაბოზანტინიბით მკურნალობამდე. სორაფენიბის მკურნალობის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 5.32 თვე. პაციენტების 72 პროცენტს (72%) ადრე მიღებული ჰქონდა 1 სისტემური თერაპიის რეჟიმი შორსწასული დაავადებისთვის, ხოლო 28%-მა მიიღო 2 რეჟიმი.

OS-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება იყო ნაჩვენები კაბომეტიქსისთვის პლაცებოსთან შედარებით (ცხრილი 8 და სურათი 6).

PFS და ORR დასკვნები შეჯამებულია ცხრილში 8.

 

ცხრილი 8: ეფექტურობის შედეგები HCC-ში (ITT პოპულაცია, CELESTIAL)

	კაბომეტიქსი (N=470)	პლაცებო (N=237)
საერთო გადარჩენა
საშუალო OS თვეებში (95% CI)	10,2 (9,1, 12,0)	8,0 (6,8, 9,4)
HR (95% CI) 1.2	0,76 (0,63, 0,92)
p-მნიშვნელობა1	p=0,0049
პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS)3
საშუალო PFS თვეებში (95% CI)	5,2 (4,0, 5,5)	1,9 (1,9, 1,9)
HR (95% CI)1	0,44 (0,36, 0,52)
p-მნიშვნელობა	p<0,0001
3 თვეში მოხალისეების პროცენტი კაპლან-მეიერის მრუდის მიხედვით
%(95%CI)	67.0% (62.2%, 71.3%)	33.3% (27.1%, 39.7%)
ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი n (%)3
სრული პასუხები (CR)	0	0
ნაწილობრივი პასუხები (PR)	18 (4)	1 (0,4)
ORR (CR+PR)	18 (4)	1 (0,4)
p-მნიშვნელობა 1,4	p=0,0086
სტაბილური დაავადება	282 (60)	78 (33)
პროგრესირებადი დაავადება	98 (21)	131 (55)

 

¹  დაავადების ეთიოლოგია (HBV [HCV-ით ან მის გარეშე], HCV [არა-HBV] ან სხვა), გეოგრაფიული რეგიონი (აზია, სხვა რეგიონები) და დაავადების ექსტრაჰეპატური გავრცელების და/ან მაკროვასკულური ინვაზიის არსებობა (დაფუძნებული IVRS მონაცემები) არის სტრატიფიკაციის ფაქტორები (IVRS მონაცემებზე დაყრდნობით) დიახ, არა) ორმხრივი სტრატიფიცირებული ლოგ-რანგის ტესტით.

² გამოითვლება კოქსის პროპორციული საშიშროების მოდელის გამოყენებით.

³ როგორც შეფასებულია მკვლევარის მიერ RECIST 1.1-ის შესაბამისად

⁴ სტრატიფიცირებული Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ტესტი

 

სურათი 6: კაპლან-მეიერის საერთო გადარჩენის მრუდი (CELESTIAL)

 

სურათი 7: კაპლან-მეიერის მრუდი პროგრესირების გარეშე გადარჩენისთვის (CELESTIAL)

 

 

 

სისტემური არარადიაციული და ადგილობრივი ღვიძლის მიმართული სისტემური არაპროტოკოლული კიბოს საწინააღმდეგო თერაპიის (NPACT) სიხშირე იყო 26% კაბოზანტინიბის ჯგუფში და 33% პლაცებოს ჯგუფში. მოხალისეებს, რომლებიც იღებდნენ ამ მკურნალობას, უნდა შეეწყვიტათ საკვლევი მკურნალობა. ცენზურის მიმოხილვის OS ანალიზმა NPACT-ის გამოყენებისას დაადასტურა პირველადი ანალიზი: კორექტირებული HR სტრატიფიკაციის ფაქტორებისთვის (IxRS-ზე დაყრდნობით) იყო 0.66 (95% CI: 0.52, 0.84; სტრატიფიცირებული ლოგრანკის p-მნიშვნელობა = 0.0005). მედიანური OS დრო კაპლან-მეიერის მრუდის მიხედვით 4.2. შეფასებული იყო 11.1 თვეზე კაბოზანტინიბის ჯგუფში, 6.9 თვესთან შედარებით პლაცებოს ჯგუფში, ყოველთვიური სხვაობით. დაავადების არასპეციფიკური ცხოვრების ხარისხი (QoL) შეფასდა EuroQoL EQ-5D-5L-ის გამოყენებით. კაბომეტიქსის არასასურველი ეფექტი EQ-5D სარგებლის ინდექსის ქულაზე პლაცებოსთან შედარებით დაფიქსირდა მკურნალობის პირველი კვირის განმავლობაში. მხოლოდ შეზღუდული QoL მონაცემები იყო ხელმისაწვდომი ამ პერიოდის ბოლოს.

 

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპის მედიკამენტების სააგენტომ გააუქმა კაბომეტიქსის კვლევების დასკვნების წარმოდგენის ვალდებულება პედიატრიული პოპულაციის ერთ ან მეტ ქვეჯგუფში მყარი ავთვისებიანი სიმსივნეების მკურნალობისას. (პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციისთვის იხ. ნაწილი 4.2).

 

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

აბსორბცია

კაბოზანტინიბის პერორალური მიღების შემდეგ პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია მიიღწევა მიღებიდან 3-4 საათის შემდეგ. პლაზმური კონცენტრაცია-დროის პროფილები აჩვენებს აბსორბციის მეორე პიკს მიღებიდან დაახლოებით 24 საათის შემდეგ, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ კაბოზანტინიბი განიცდის ენტეროჰეპატურ რეცირკულაციას. კაბოზანტინიბის განმეორებითი დღიური დოზირება 140 მგ დოზით 19 დღის განმავლობაში იწვევდა კაბოზანტინიბის საშუალოდ დაახლოებით 4-დან 5-ჯერ დაგროვებას ერთჯერად მიღებასთან შედარებით (AUC-ზე დაყრდნობით); სტაბილური მდგომარეობა მიიღწევა დაახლოებით 15 დღეში. ჯანმრთელ მოხალისეებში, რომლებიც მიიღეს კაბოზანტინიბის ერთჯერადი 140 მგ პერორალური დოზა, ცხიმიანი საკვები ზომიერად გაიზარდა Cmax და AUC უზმოზე (41% და 57%, შესაბამისად). არ არსებობს ინფორმაცია კაბოზანტინიბის მიღებიდან 1 საათის შემდეგ მიღებული საკვების ზუსტი ეფექტის შესახებ. ბიოეკვივალენტობა კაბოზანტინიბის კაფსულებსა და ტაბლეტებს შორის არ იყო ნაჩვენები ჯანმრთელ მოხალისეებში 140 მგ ერთჯერადი დოზის შემდეგ. დაფიქსირდა ტაბლეტის ფორმულირების Cmax-ის 19%-იანი ზრდა კაფსულის ფორმულირებასთან შედარებით. AUC-ში 10%-ზე ნაკლები განსხვავება დაფიქსირდა კაბოზანტინიბის ტაბლეტსა და კაფსულის ფორმულირებებს შორის.

 

განაწილება

კაბოზანტინიბს აქვს მაღალი ცილებთან შეკავშირება in vitro (>99.7%) ადამიანის პლაზმაში. ცენტრალური კამერის განაწილების მოცულობა (Vc/F) შეფასებული იყო 212 ლ პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური (PF) მოდელის საფუძველზე.

 

ბიოტრანსფორმაცია

კაბოზანტინიბი მეტაბოლიზდება in vivo. პლაზმაში ძირითადი ნივთიერების 10%-ზე მეტი ექსპოზიციის დროს (AUC), გამოვლინდა ოთხი მეტაბოლიტი: XL184-N-ოქსიდი, XL184 ამიდის დაშლის პროდუქტი, XL184 მონოჰიდროქსი სულფატი და 6-დესმეთილამიდის დაშლის პროდუქტის სულფატი.

ორი არაკონიუგირებული მეტაბოლიტი (XL184-N-ოქსიდი და XL184 ამიდის დაშლის პროდუქტი) თითოეულს აქვს მთავარი ნივთიერების კაბოზანტინიბის მიზანმიმართული კინაზის ინჰიბირების <1% პოტენციალი, თითოეული შეადგენს წამალთან დაკავშირებული მთლიანი პლაზმური ექსპოზიციის <10%-ს. კაბოზანტინიბი არის CYP3A4 მეტაბოლიზმის in vitro სუბსტრატი, რადგან CYP3A4-ის განეიტრალებადი ანტისხეული თრგუნავს XL184 მეტაბოლიტის N-ოქსიდის წარმოქმნას >80%-ით NADPH-ით კატალიზირებული ადამიანის ღვიძლის მიკროსომური (HLM) ინკუბაციით; ამის საპირისპიროდ, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 და CYP2E1 განეიტრალებელი ანტისხეულები არ მოქმედებდნენ კაბოზანტინიბის მეტაბოლიტის ფორმირებაზე. CYP2C9 განეიტრალებელი ანტისხეული ავლენდა მინიმალურ ეფექტს (ანუ <20% შემცირება) კაბოზანტინიბის მეტაბოლიტის ფორმირებაზე.

 

ელიმინაცია

კაბოზანტინიბის პოპულაციის PK ანალიზში 1,883 პაციენტისა და 140 ჯანმრთელი მოხალისის მონაცემების გამოყენებით, კაბოზანტინიბის ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო დაახლოებით 110 საათი 20-დან 140 მგ-მდე პერორალური მიღების შემდეგ. საშუალო კლირენსი (CL/F) სტაბილურ მდგომარეობაში გამოთვლილი იყო 2,48 ლ/სთ. 48-დღიანი შეგროვების პერიოდში ჯანმრთელ მოხალისეებში 14C-კაბოზანტინიბის ერთჯერადი დოზის შემდეგ, გამოვლინდა შეყვანილი მთლიანი რადიოაქტიურობის დაახლოებით 81%, 54% განავალში და 27% შარდში.

 

მახასიათებლები და ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური ურთიერთობები პაციენტებში

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის უკმარისობის კვლევაში კაბოზანტინიბის ერთჯერადი 60 მგ დოზით, მთლიანი კაბოზანტინიბის, Cmax და AUC0-inf პლაზმის საშუალო გეომეტრიული LS კოეფიციენტები აღინიშნა 19% და 30% -ით უფრო მაღალი თირკმელების მსუბუქი უკმარისობის მქონე სუბიექტებში (Cmax-ის 90% CI 91.60% - 155.51%; AUC0-inf 98.79% - 171.26%) და 2%-ით და 6-7%-ით მაღალი თირკმლის ზომიერი უკმარისობის მქონე სუბიექტებში(90% CI Cmax 78.64% - 133.52%; AUC0-inf 79.61% 140.11%). გეომეტრიული LS მაჩვენებლები შეუკავშირებელი პლაზმური კაბოზანტინიბის AUC0-inf იყო 0.2%-ით მაღალი თირკმელების მსუბუქი უკმარისობის მქონე სუბიექტებისთვის თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებთან შედარებით. (90% CI 55.9% - 180%) და 17% უფრო მაღალი თირკმელების ზომიერი უკმარისობის მქონეთათვის (90% CI 65.1% - 209.7%). თირკმელების მძიმე უკმარისობის მქონე მოხალისეებზე კვლევები არ ჩატარებულა.

 

ღვიძლის უკმარისობა

კაბოზანტინიბის ინტეგრირებული პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე ჯანმრთელ მოხალისეებში და კიბოს პაციენტებში (მათ შორის HCC), არ დაფიქსირებულა კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება კაბოზანტინიბის საშუალო პლაზმურ ექსპოზიციაში სუბიექტებში ღვიძლის ნორმალური ფუნქციით (n = 1425) და სუბიექტებში ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობით (n = 558). შეზღუდული მონაცემები ხელმისაწვდომია პაციენტებში ღვიძლის ზომიერი უკმარისობით (n = 15) UKE-CFD (National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group) კრიტერიუმების მიხედვით. კაბოზანტინიბის ფარმაკოკინეტიკა არ არის შეფასებული ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში.

 

ეთნიკური ჯგუფები

პოპულაციის PK ანალიზში ჩატარებული, კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები კაბოზანტინიბის PK-ში რასის მიხედვით არ იყო გამოვლენილი.

 

5.3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

კლინიკურ კვლევებში არ დაფიქსირებულა გვერდითი ეფექტები, მაგრამ არასასურველი ეფექტები დაფიქსირდა ცხოველებზე კლინიკური ექსპოზიციის მსგავსი დონის ექსპოზიციის დონეზე და ეს სავარაუდოდ რელევანტურია კლინიკური გამოყენებისთვის. 6 თვემდე ვირთხებსა და ძაღლებში ჩატარებული ტოქსიკურობის განმეორებითი დოზის კვლევებში, ტოქსიკურობის სამიზნე ორგანოები იყო კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი, ძვლის ტვინი, ლიმფოიდური ქსოვილები, თირკმელები, თირკმელზედა ჯირკვლები და რეპროდუქციული სისტემის ქსოვილები.  ამ აღმოჩენებისთვის გვერდითი ეფექტების არარსებობის დონე (NOAEL) დადგინდა, რომ იყო ადამიანის კლინიკური ექსპოზიციის დონეზე დაბალი, განზრახ თერაპიულ დოზაზე.  კაბოზანტინიბი არ ავლენდა მუტაგენურ ან კლასტოგენურ პოტენციალს სტანდარტული ჯგუფის გენოტოქსიურობის ანალიზში. კაბოზანტინიბის კანცეროგენული პოტენციალი შეფასებული იყო ორ სახეობაში: rasH2 ტრანსგენური თაგვები და Sprague-Dawley ვირთხები. ვირთაგვებში კანცეროგენურობის 2-წლიან კვლევაში, კაბოზანტინიბთან დაკავშირებული ნეოპლასტიკური აღმოჩენები ადამიანის სავარაუდო ექსპოზიციაზე გაცილებით დაბალი იყო კეთილთვისებიანი ფეოქრომოციტომის გაზრდილი სიხშირე ცალკე ან ავთვისებიან ფეოქრომოციტომასთან/კომპლექსურ ავთვისებიან ფეოქრომოციტომასთან ერთად თირკმელზედა ჯირკვლის მედულაში. ვირთხებში დაფიქსირებული სიმსივნური დაზიანებების კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია, მაგრამ სავარაუდოდ დაბალი. კაბოზანტინიბი არ იყო კანცეროგენული rasH2 თაგვის მოდელში ადამიანებში განზრახ თერაპიულ ექსპოზიციაზე ოდნავ მაღალი ექსპოზიციის დროს. ვირთხებში ნაყოფიერების კვლევებმა აჩვენა მამრობითი და მდედრობითი სქესის ნაყოფიერების შემცირება. გარდა ამისა, ჰიპოსპერმატოგენეზი დაფიქსირდა მამრ ძაღლებში ექსპოზიციის დონეებზე დაბალი კლინიკური ექსპოზიციის დონეებზე, რაც ხდება ადამიანებში დაგეგმილ თერაპიულ დოზაზე. ემბრიოფეტალური განვითარების კვლევები ჩატარდა ვირთხებსა და კურდღლებში. ვირთხებში, კაბოზანტინიბმა გამოიწვია იმპლანტაციის შემდგომი დაკარგვა, ნაყოფის შეშუპება, სასის/ენის ნაპრალი, კანის აპლაზია და მოხრილი ან რუდიმენტული კუდი. კურდღლებში კაბოზანტინიბი იწვევდა ნაყოფის რბილი ქსოვილების ცვლილებებს (ელენთის ზომის შემცირება, ფილტვის შუა წილის მცირე ან არარსებობა) და ზრდიდა ნაყოფის საერთო მანკების სიხშირეს. NOAEL დონე ემბრიოფეტალური ტოქსიკურობისა და ტერატოგენული გამოვლინებისთვის ადამიანებში დანიშნულ თერაპიულ დოზაზე ექსპოზიციის დონე განისაზღვრა ქვემოთ. კაბოზანტინიბით ნამკურნალევ არასრულწლოვან ვირთხებს (შედარებით პედიატრიულ პოპულაციასთან >2 წელზე) აღენიშნებოდათ WBC პარამეტრები, შემცირებული ჰემატოპოეზი, პუბესენტური/მოუმწიფებელი ქალის რეპროდუქციული სისტემა (ვაგინალური გახსნის შეფერხების გარეშე), კბილების ანომალიები, ძვლის მინერალური შემცველობის და სიმკვრივის დაქვეითება, ღვიძლის პიგმენტაცია და გამოვლინდა ლიმფური კვანძების ლიმფოიდური ჰიპერპლაზია. აღმოჩენები საშვილოსნოში/საკვერცხეებში და ჰემატოპოეზის დაქვეითებაზე, როგორც ჩანს, გარდამავალი იყო, ხოლო ზემოქმედება ძვლის პარამეტრებზე და ღვიძლის პიგმენტაციაზე შენარჩუნებული იყო. არასრულწლოვანმა ვირთხებმა (კორელაციაში <2 წლის პედიატრიულ პოპულაციასთან) გამოავლინეს მკურნალობასთან დაკავშირებული მსგავსი შედეგები, მაგრამ უფრო მგრძნობიარენი იყვნენ კაბოზანტინიბთან დაკავშირებული ტოქსიკურობის მიმართ შესადარებელ დოზებში.

 

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებების სია

ტაბლეტის შიგთავსი

·         მიკროკრისტალური ცელულოზა

·         ლაქტოზა (უწყლო) (მიიღება ძროხის რძისგან)

·         ჰიდროქსიპროპილ ცელულოზა

·         ნატრიუმის კროსკარმელოზა

·         კოლოიდური კაჟბადის დიოქსიდი (უწყლო)

·         მაგნიუმის სტეარატი

ტაბლეტის გარსი ოპადრაი ყვითელი (03K92254)

·         ჰიპრომელოზა 2910

·         ტიტანის დიოქსიდი (E171)

·         ტრიაცეტინი

·         ყვითელი რკინის ოქსიდი (E172)

 

6.2. შეუთავსებლობა

არ არის ცნობილი შეუთავსებლობა.

 

6.3. შენახვის ვადა

48 თვე.

 

6.4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ინახება არაუმეტეს 25°C ტემპერატურაზე.

 

6.5. შეფუთვის ფორმა და შემცველობა

სილიკონის გელის კონტეინერი ნესტსაწინააღმდეგო საშუალებით და პოლიესტერის ბოჭკოვანი HDPE ბოთლი ბავშვებისათვის უსაფრთხო პოლიპროპილენის თავსახურით. თითოეული ბოთლი შეიცავს 30 აპკით შემოგარსულ ტაბლეტს.

 

6.6. ადამიანური გამოყენების სამკურნალო პროდუქტის ნარჩენების განადგურება და სხვა სპეციალური ღონისძიებები

საჭიროების შემთხვევაში, გამოუყენებელი პროდუქტები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს "სამედიცინო ნარჩენების კონტროლის წესების" და "შეფუთვის ნარჩენების კონტროლის რეგულაციების" შესაბამისად. გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტები ან ნარჩენები უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

 

7. ლიცენზიის მფლობელი

GEN PHARMACEUTICALS AND HEALTH PRODUCTS IND. VE TİC. Inc.

GEN İLAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. VE TİC. A.Ş.

მუსტაფა ქემალ მაჰ., 2119. სოკ., No: 3

D:2-3, 06520, ჩანკაია/ანკარა

8. ლიცენზიის ნომერი

2019/402

9. პირველადი ლიცენზიის გაცემის თარიღი/ლიცენზიის განახლების თარიღი:

პირველადი პირველადი რეგისტრაციის თარიღი: 18.08.2019

ლიცენზიის განახლების თარიღი:

10. სამედიცინო პროდუქტის გამოყენების ინსტრუქციის განახლების თარიღი

19.07.2022

View the medicine license at the link